3.5 A rosszindulatú melanoma tumormarkerei
Tartalom áttekintése:
A tumormarkerek olyan molekulák, amelyek expressziójának minősége és mennyisége rosszindulatú betegséghez kapcsolódik. Ezek többnyire fehérjék, ritkábban szénhidrátok vagy lipidek, amelyeket maguk a tumorsejtek vagy más sejttípusok expresszálnak a tumorsejtek hatására. A tumormarkerek ezért elsősorban sejt- vagy szövet-rezisztensek, de aktívan felszabadulnak a sejtek közötti térbe vagy a sejtek szétesése révén is. Ezért a legtöbb tumormarker kimutatható testnedvekben, például perifériás vérben vagy vizeletben, ami diagnosztikai célból könnyen hozzáférhetővé és ismételten mérhetővé teszi őket.
A tumor markerek különböző célokra használhatók. Az ideális daganatmarkernek hasznosnak kell lennie a szűrés, a diagnózis felállítása, a prognózis felmérése és a rosszindulatú daganat progressziójának figyelemmel kísérése érdekében. A markernek a lehető legkevesebb erőfeszítéssel és megismételhető eredményekkel mérhetőnek kell lennie. Az expresszió mennyiségének korrelálnia kell a beteg tumorterhelésével. A tumormarkernek specifikusnak kell lennie egy adott daganatos entitásra, és fiziológiai körülmények között nem, vagy csak kis mértékben fejezhető ki.
Az ismételt meghatározáshoz a szérumban, plazmában vagy vizeletben lévő marker molekulák a legalkalmasabbak. Különösen a szérumot vizsgálták alaposan az utóbbi években a melanoma potenciális markermolekulái szempontjából. Eddig két olyan fehérjemolekula létezik, az S100-β és az MIA, amelyek jó szerológiai tumor markerekké váltak a melanomában. Ezt a két jelzőt az alábbiakban tárgyaljuk részletesebben. Ezenkívül a még kísérleti stádiumban lévő marker molekulákat kezeljük.
Azóta az S100-β koncentráció meghatározása a szérumban a metasztatikus malignus melanómában szenvedő betegeknél jó indikátornak bizonyult a daganat terhelésére, a betegség előrehaladására és a kezelési válaszra [Guo HB 1995] [Hauschild A 1999a]. A szérumban található S100-β a rosszindulatú melanoma leggyakoribb daganatjelzőjévé tudott válni.
Ábra: Malignus melanoma tumormarkerei: S100-β, tirozináz és melanoma gátló aktivitás (MIA).
Az S100-β szérumkoncentrációja korrelál a beteg testében jelenlévő tumor tömegével [Ghanem G 2001]. A szérumérték normál tartomány feletti növekedése ezért felhasználható a tumor növekedésének jó indikátoraként. Így az S100-β szérumban történő meghatározása különösen alkalmas a relapszus korai felismerésére klinikailag tumormentes melanómás betegeknél [Jury CS 2000]. Ezenkívül az S100-β felhasználható a távoli metasztatikus betegek betegség progressziójának követésére terápia alatt [Hauschild A 1999b]. A terápiára adott válasz és a daganat tömegének csökkenése ennek megfelelően az S100-β szérumkoncentráció csökkenésével járna; a terápiás válasz hiánya és az ebből eredő daganatnövekedés gyakran az S100-β szérumérték további növekedésével jár. Az elsődleges tumor stádiumban lévő beteg nagyon alacsony tumortömege miatt az S100-β szérumkoncentrációja nem alkalmas sem primer tumorok szűrésére, sem diagnosztizálására, sem a nevus és a melanoma megkülönböztetésére. Ezekben a betegeknél az S100-β szérumkoncentrációja általában a normál tartományon belül van.
Az S100-β mint prognosztikai marker értéke rosszindulatú melanomában alacsony. A beteg tumorterhelésével való összefüggése miatt az S100-β szérumkoncentrációja összefügg a daganatot hordozó metasztatikus melanoma betegek teljes túlélésével [Hauschild A 1999a]. Daganatmentes betegeknél, például a nyirokcsomó áttétek műtéti eltávolítása után, nincs semmilyen összefüggés az S100-β szérumkoncentráció és a teljes vagy relapszusmentes túlélés között [Hauschild A 1999a].
A malignus melanoma másik jól tanulmányozott szérummarkere a Melanoma Inhibitory Activity (MIA). A fehérje először 1989-ben volt kimutatható egy melanoma sejtvonal sejttenyészet felülúszójában [Bogdahn U 1989], és később fontosnak bizonyult a sejtadhézió és az áttétképzés szempontjából [Blesch A 1994] (lásd 3.18. Ábra). Az S100-β-val ellentétben az MIA-t elsősorban a melanoma sejtek expresszálják - és csak kis mértékben a melanocyták. Ezenkívül a MIA expressziója kevésbé elterjedt, mint az S100-β expressziója, és az eddig vizsgált normál szövetek között csak a porcsejtekben detektálták [Dietz UH 1996].
A MIA szérumszintjének első vizsgálata melanómás betegeknél egyértelmű összefüggést mutatott a szérumkoncentráció és a betegség stádiuma között [Bosserhoff AK 1997]. Az S100-β-val ellentétben még az elsődleges daganatos stádiumban lévő betegeknél is megnövekedett szérumértékeket találtak a MIA esetében (13% az I. stádiumban, 23% a II. Stádiumban), amelyek ezeknél a betegeknél a progresszió fokozott valószínűségével jártak együtt [Bosserhoff AK 1997]. Ezen eredmények alapján azt javasolták, hogy az MIA, az S100-p-vel ellentétben, prognosztikai markerként hasznos lehet daganattól mentes, nem metasztatikus melanoma betegeknél. A későbbi vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a MIA nem nyújt előnyt az S100-β-val szemben, mint prognosztikai index ebben a betegcsoportban [Stahlecker J 2000]. Még a távoli metasztatikus betegeknél is, akiknek olykor magas a tumorterhe, az MIA nem volt jobb az S100-β-nál, mint a betegség progressziójának szérummarkereként. Sokkal inkább kimutatható volt, hogy az S100-β prognosztikai markerként a legmagasabb prediktív értékkel rendelkezett ennél a betegcsoportnál [Deichmann M 1999].
Kereskedelmi ELISA formátumú tesztkészlet áll rendelkezésre a MIA meghatározására a beteg szérumában (MIA ELISA, Roche Diagnostics, Basel, Svájc), amelyet csak kutatási célokra engedélyeztek. A határértéket a gyártó 8,80 ng/ml-ben adja meg. Klinikai alkalmazásban a MIA szérumkoncentrációjának meghatározása sokkal ritkább, mint az S100-β. A megnövekedett MIA szérumértékek eljárása analóg az S100-β esetében leírtakkal (lásd a 3.5.2. Szakaszt).
A melaninszintézis legfontosabb pacemaker enzimeként a tirozináz mind a melanocitákban, mind a melanoma sejtekben expresszálódik (lásd 3.18. Ábra). A szérum tirozináz aktivitásának mérésével kapcsolatos kezdeti munka a malignus melanómában szenvedő betegeknél magasabb értékeket mutatott az egészséges teszt személyekhez képest [Sonesson B 1995]. A módszer azonban bonyolultnak és nehezen szabványosíthatónak bizonyult, ezért ezt a megközelítést nem folytatták tovább a rosszindulatú melanoma lehetséges tumor markereként.
3.5.5 Megbeszélés és kilátások
Összefoglalva megállapítható, hogy a rosszindulatú melanoma esetében jelenleg nem áll rendelkezésre olyan tumormarker, amely egyformán hasznos lenne a szűrés, a diagnózis, a prognózis felmérése és az utánkövetés monitorozása szempontjából.
A jelenlegi ismeretek szerint a szérumban található S100-β a legalkalmasabb marker a melanómás betegek előrehaladásának nyomon követésére. Az elsődleges diagnózis idején kapott szérumérték referenciaértékként szolgálhat a betegség teljes további lefolyásához a betegben, ezért alkalmas a tumor kiújulásának korai felismerésére. Az 1,0 mm-nél nagyobb behatolási mélységű elsődleges daganattal (I - II. Stádium) rendelkező betegek tumor-követési diagnózisának összefüggésében jelenleg az S100-β szérumkoncentráció éves időközönként történő meghatározása ajánlott; a nyirokcsomó áttét (III. stádium) előfordulása után ezeket az intervallumokat 3 hónapra kell rövidíteni [Garbe C 2003]. A távoli metasztatikus stádiumban (IV. Stádium) szenvedő betegeknél a szérumban található S100-β meghatározása felhasználható a terápiás intézkedések sikerességének értékelésére. A mérések gyakorisága az egyes betegek klinikai lefolyásától függ.
Az MIA-t ritkábban használják a klinikai alkalmazásra vonatkozó jóváhagyás hiánya és az S100-β-val való egyenértékűsége miatt. Csakúgy, mint az S100-β, az MIA is jó előrehaladási paraméter a daganatterhelés növekedésének felismerésében, de prognosztikai szempontból nem releváns a daganatmentes betegek számára. Csak a távoli metasztatikus betegeknél mutatott mindkét szérum marker hasonlóan jó prediktív értéket a betegek teljes túlélésére, a tumor terheléssel való korrelációjuknak megfelelően. Ebben a betegcsoportban azonban a daganatterhelés és így a túlélés valószínűsége ugyanolyan jól meghatározható olyan nem specifikus szérumfehérjék, például laktát-dehidrogenáz (LDH) vagy C-reaktív fehérje (CRP) felhasználásával a legújabb tanulmányi eredmények szerint [Banfalvi T 2002] [Deichmann M 1999] [Deichmann M 2004].
Az újonnan vizsgált prognosztikai értékű szérummarkerek, amelyeket a klinikai vizsgálatok során találtak, még nem találtak felhasználást a betegek diagnosztikájában. Angiogenetikailag hatékony tényezőket, például VEGF-et vagy bFGF-t kell itt megemlíteni, különös tekintettel [Ugurel S 2001a], interleukinek és receptoraik, például sIL-2R, IL-6 vagy IL-8 [Deichmann M 2000] [Mouawad R 1996] [Ugurel S 2001b] [Vuoristo MS 2001], az apoptózis-szabályozás fehérjéi, mint például az sFas/CD95 [Ugurel S 2001b], a sejtadhézió, mint például a sICAM-1 [Vuoristo MS 2001], és a HLA-molekulák oldható formái, például az sHLA-DR [Rebmann V 2002]. A nemrégiben kifejlesztett módszer a szérummintákból létrehozott proteomprofilok összehasonlító elemzésére tömegspektrometriás módszerekkel jelenleg is kísérleti fázisban van, amikor a beteg anyagára alkalmazzák. Ez a technika nagy hatással lehet a jövőben a prediktív markerek keresésére.