A Barth-szindróma jobb megértése - MedMix
Barth-szindrómában a szívizom gyengeségének molekuláris oka kiderült: Senior és a kiadvány első szerzője Prof. Dr. Peter Rehling (balra) és Dr. Jan Dudek.
A Barth-szindróma genetikai hibája főleg a mitokondriumokat érinti. A Barth-szindrómás betegek elsősorban veleszületett szívizomgyengeségben szenvednek.
A „tafazzin” gén mutációja kiváltja a Barth-szindrómát (BTHS). A mutáció X-hez kötött recesszív módon öröklődik - a nőket ez nem érinti, csak a férfiaknál alakul ki Barth-szindróma. Az első tünetek nem sokkal a születés után vagy az élet első néhány évében jelentkeznek: szívelégtelenség, neutropenia, általános myopathia és növekedési rendellenességek.
Az esetek 14 százalékában a méh izomzatának gyengesége olyan súlyos, hogy szívátültetés szükséges. Elvileg a betegség tünetei most már jól kezelhetők, a Barth-szindrómás betegek várható élettartama az orvosi fejlődésnek köszönhetően jelentősen megnőtt.
Barth-szindróma - súlyos örökletes betegség
A Barth-szindróma genetikai okát körülbelül 20 évvel ezelőtt fedezték fel. A különleges genetikai hiba ehhez a ritka, de súlyos örökletes betegséghez vezet. Mint említettük, az érintettek különböző tünetekben szenvednek, különösen súlyos a kifejezett kardiomiopátia (gyenge szívizom). Nem világos, hogy a genetikai hiba miért érinti elsősorban a szívizomsejteket.
A Göttingeni Egyetemi Orvosi Központ (UMG) kutatói nemrégiben megvizsgálták ennek a sajátosságnak a molekuláris okát, és felfedezték, hogy a változás, a gén mutációja döntő változásokhoz vezet a sejtenergia-erőművekben, a mitokondriumokban. Különösen a szívizomsejtek érintettek. A rendellenességek rontják a mitokondrium teljesítményét, ami azt jelenti, hogy csak károsodott módon képesek energiával ellátni a szívsejteket.
Az eredmények részletesen
A Barth-szindrómában szenvedő betegek genetikai hibája elsősorban a mitokondriumokat érinti. Ez azt jelenti, hogy a sejtek már nem képesek megfelelően előállítani a mitokondriális lipid kardiolipint. Az érett kardiolipin eme hiánya miatt a mitokondriumok elveszítik eredetileg hálózatszerű alakjukat, és pontszerű kifejezéssel mutatják be magukat (lásd az ábrát). A kardiolipin főleg a mitokondrium belső burkoló membránjában található meg, és befolyásolja a fehérje komplexek elrendeződését a membránban. Döntő fontosságúak annak biztosításában, hogy a mitokondriumok megfelelően működjenek, hogy képesek legyenek ellátni a sejtet energiával.
Miért éppen a kardiolipin hiánya befolyásolja a mitokondriális teljesítményt?
Miért vezet a kardiolipin változása elsősorban szívelégtelenséghez? Az érett kardiolipin közelebbi vizsgálata döntő lépést hozott a kutatók számára: összetétele fontos szerepet játszik. A kardiolipin kissé eltérő formában fordul elő a különböző szövetekben. A szívben uralkodó forma létrehozásához éppen a Barth-szindrómában mutált génre van szükség.
A Barth-szindrómás betegek laboratóriumában termelt szívsejtjeinek és a Barth-szindrómás egerek szívében végzett vizsgálatok során a kutatók figyelemre méltó változásokat találtak. A BTHS sejtekben lényegesen kevesebb szuper komplex volt a mitokondriális membránban. A mitokondrium is sokkal kevesebb energiát termelt. Nyilvánvaló, hogy a kardiolipin befolyásolja az egyes komplexek összekapcsolódását szuper komplexek képződésével - vélik a tudósok. Ennek a megváltozott helyzetnek megfelelően a kutatók több szabad gyököt találtak a Barth-szindróma sejtjeiben, mint egészséges sejtekben.
A kutatók azt is megfigyelték, hogy az egyik fehérje komplex, amely elektronokat hordoz a mitokondriumokban, szokatlanul alacsony szinten volt jelen a szív mitokondriumában. Erről a fehérjekomplexről, az úgynevezett „II komplexről” már ismert volt, hogy a kardiolipin szükséges a mitokondriális membránba való beépüléséhez. A II komplexum szintén fontos annak érdekében, hogy zsírsavakat lehessen felhasználni az energiatermeléshez. A szív energiaigényének nagy részét zsírsavak fedezik. Tehát a II komplexum nélkül a szívnek energetikai problémája van.
A kezelési stratégiák kiindulópontjai
Eredményeikkel a kutatók fontos lépést tettek a Barth-szindróma megértése felé. Ez egy kezelési stratégia kiindulópontjait is eredményezi. A kevésbé komplex II gyengébb zsírsav-felhasználást, kevesebb szuper komplexet és gyengébb energiatermelést jelent. Több szabad gyökök további stresszt okoznak a sejtekben. Ez az ismeret új kiindulópontokat kínál a BTHS-betegek esetleges új terápiáinak kidolgozásához a jövőben. Ez új alapismereteket nyújt a szívelégtelenség megértéséhez is.
Bertero E, Kutschka I, Maack C, Dudek J. Cardiolipin átalakítása Barth-szindrómában és más örökletes kardiomiopátiákban. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866 (8): 165803. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165803
Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A, Wozny K, Balleininger M, Reinhold R, Grunau S, Callegari S, Toischer K, Wanders RJ, Hasenfuß G, Brügger B, Guan K, Rehling P. Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A. és mtsai. Szív-specifikus szukcinát-dehidrogenáz-hiány Barth-szindrómában. EMBO Mol Med. 2016; 8 (2): 139-154. doi: 10.15252/emmm.201505644
Ferreira C, Pierre G, Thompson R, Vernon H. Barth-szindróma. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA és munkatársai, Eds. GeneReviews®. Seattle (Washington): Washington Egyetem, Seattle; 2014. október 9.