A bélvillás atrófia a cöliákia új egérmodelljében

Orvostudományi Tanszék, Gasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozási Szolgáltatás, Chicagói Egyetem, KCBD 900E. 57. utca MB9 60637 Chicago, Egyesült Államok

bélvillás

A lisztérzékenység egérmodellje: a Grál keresése

Szinergia a gluténnel szembeni adaptív immunválasz és az IL-15 túlzott expressziója között a bélhámban

Az IL-15, a glutén és a HLA-DQ8 bélkárosodáshoz vezet

A gluténspecifikus T-sejtek által termelt IFN-g és IL-21 közvetlen hozzájárulásának értékelésére cöliákiában szenvedő betegeknél a d-villin-IL-15tg glutént fogyasztó DQ8-D egereket IFN-g-t semlegesítő antitesttel vagy antagonistával kezeltük. az IL-21 receptor. Míg az IFN-g termelése szükséges a villous atrófia kialakulásához és a citotoxikus CD8 + T sejtek terjeszkedéséhez, eredményeink azt mutatják, hogy az IL-21 főként az IFN-g-val játszik együttműködő szerepet a glutén elleni antitestek előállításában.

Végül megkísérelve megérteni a HLA-DQ8, IL-15 és glutén bevonásával járó folyamatot, amely villos atrófiát eredményez, összehasonlítottuk a hámból izolált sejtek transzkripciós profilját és a bélnyálkahártya korionját. DQ8-D d glutént fogyasztó -villin-IL-15tg, D -illin-IL-15tg és DQ8tg egerek. A DQ8-D -illin-IL-15tg egerekben nagyobb számú transzkriptumot találtunk, amelyek az antigénprezentációban és a limfocita-aktivációban részt vevő jelátviteli utak fehérjéit kódolják, mint a Dd -illin-IL egerekben. -15tg vagy DQ8tg. Elemzésünkből kiderül, hogy a HLA-DQ8, az IL-15 és a glutén közötti kölcsönhatás elengedhetetlen az IFN-g-re adott válaszból származó jelátviteli utak aktiválásához. Végül az általunk kifejlesztett egérmodell relevanciáját az emberekre vonatkozó jövőbeni preklinikai vizsgálatok szempontjából igazolja az a tény, hogy a DQ8-D egerek d-villin-IL-15tg génjeinek expressziójában bekövetkezett változások a DQ8tg egerekben a glutén hatásának nem kialakuló betegsége szorosan korrelál az aktív celiakia betegségben szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest tapasztalt változásokkal.

Outlook

Ez a tanulmány bemutatja a cöliákia első állatmodelljét, amelyben a glutén bevitele immunokompetens és genetikailag hajlamos gazdaszervezetben elegendő ahhoz, hogy elősegítse a vékonybélben a villous atrófia kialakulását, mint a betegségben szenvedő betegeknél [17]. Ez az egérmodell reprodukálja a cöliákia összetettségét, amely összehangolt módon magában foglalja a glutént, az IL-15, a HLA-DQ8, a TG2 enzimet, a CD4 + T sejteket és a citotoxikus CD8 + intraepitheliális limfocitákat, ami gyulladásos reakcióhoz vezet a bél nyálkahártyájának korionjában., megnövekedett válasz az IFN-g-ra, és megnövekedett citotoxikus limfociták száma. Ez a modell ezért értékes eszköz, amely nemcsak a lisztérzékenységben szerepet játszó immunológiai mechanizmusokkal kapcsolatos ismereteinket bővíti, hanem új terápiás stratégiák kipróbálására is.

Érdekes kapcsolatok

A szerző kijelenti, hogy a cikkben közzétett adatokkal kapcsolatban nem fűződik érdeke.

Hivatkozások

  1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. A genetikai és immunológiai felismerések integrációja a lisztérzékenység patogenezisének modelljébe. Annu Rev Immunol 2011; 29: 493–525. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  2. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo I és mtsai. Az európai társadalom gyermekgasztroenterológiai, hepatológiai és táplálkozási irányelvei a lisztérzékenység diagnosztizálásához 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70: 141–56. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  3. Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Gluténmentes étrend hatása a gyomor-bélrendszeri tünetekre a lisztérzékenységben. Am J Clin Nutr 2004; 79: 669–673. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  4. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Refrakter celiakia. Legjobb gyakorlat Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 413–424. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  5. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE és mtsai. A lisztérzékenységben szenvedő betegeknél a glutén bél citokinválaszt vált ki, amelyet a gamma-interferon uralkodik. Gasztroenterológia 1998; 115: 551–563. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  6. Dieterich W, Laag E, Schopper H és mtsai. A szöveti transzglutamináz autoantitestjei, mint a lisztérzékenység előrejelzői. Gasztroenterológia 1998; 115: 1317–1321. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  7. Molberg O, McAdam SN, Korner R és munkatársai. A szöveti transzglutamináz szelektíven módosítja a gliakin peptideket, amelyeket a bélből származó T-sejtek felismernek a lisztérzékenységben. Nat Med 1998; 4: 713–717. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  8. Van de Wal Y, Kooy Y, van Veelen P és mtsai. A szöveti transzglutamináz által végzett szelektív deamidálás erősen fokozza a gliadin-specifikus T-sejt reaktivitást. J Immunol 1998; 161: 1585–1588. [PubMed] [Google Tudós]
  9. Black KE, Murray JA, David CS. A HLA-DQ meghatározza az exogén búzafehérjékre adott választ: transzgenikus knockout egerek gluténérzékenységének modellje. J Immunol 2002; 169: 5595–5600. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  10. Kauwe AL, Chen Z, Anderson RP és munkatársai. A lisztérzékenység ellenállása humanizált HLA-DR3-DQ2-transzgén egerekben, amelyek specifikus anti-gliadin CD4 + T-sejteket expresszálnak. J Immunol 2009; 182: 7440–7450. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  11. Du Prof. MF, Kozijn AE, van Berkel LA és mtsai. Az egerekben bevitt dezaminált gliadin toleranciáját lépi, 1-es típusú szabályozó T-sejtek tartják fenn. Gasztroenterológia 2011; 141, 610-620. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  12. Verdu EF, Huang X, Natividad J és mtsai. Gliadin-függő neuromuszkuláris és epitheliális szekréciós válaszok gluténérzékeny HLA-DQ8 transzgénikus egerekben. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G217 - G225. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  13. Korneychuk N, Ramiro-Puig E, Ettersperger J és mtsai. Az interleukin 15 és a CD4 + T sejtek együttműködve elősegítik a vékonybél enteropátiáját az étrendi antigénre reagálva. Gasztroenterológia 2014; 146: 1017–1027. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  14. JJ, Ben Ahmed M, Begue B és mtsai. Interleukin 15: kulcsa az intraepithelialis limfocita homeosztázis és a limfomagenesis megszakadásának a lisztérzékenységben. Gasztroenterológia 2003; 125: 730–745. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  15. Setty M, Discepolo V, Abadie V és mtsai. Az epitheliális stressz és az adaptív immunitás megkülönböztetett és szinergikus hozzájárulása az intraepithelialis gyilkos sejtek és az aktív coeliakia funkcióihoz. Gasztroenterológia 2015; 149: 681–691. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  16. Abadie V, Discepolo V, Jabri B. Intraepithelialis limfociták a lisztérzékenység immunopatológiájában. Semin Immunopathol 2012; 34: 551–566. [Google ösztöndíjas]
  17. Abadie V, Kim SM, Lejeune T és mtsai. Az IL-15, a glutén és a HLA-DQ8 a szövetek pusztulását okozza a lisztérzékenységben. Természet 2020; 578: 600–4. [Google ösztöndíjas]
  18. DePaolo RW, Abadie V, Tang F és mtsai. A retinsav és az IL-15 együttes adjuváns hatása gyulladásos immunitást vált ki az étrendi antigénekkel szemben. Természet 2011; 471: 220–224. [Google ösztöndíjas]
  19. Bodd M, Raki M, Tollefsen S és mtsai. A HLA-DQ2-korlátozott gluténreaktív T-sejtek termelnek IL-21-et, de nem IL-17-et vagy IL-22-t. Nyálkahártya Immunol 2012; 3: 594–601. [Google ösztöndíjas]
  20. Fina D, Sarra M, Caruso R és mtsai. Az interleukin 21 hozzájárul a nyálkahártya T helper sejtjeinek 1. típusú válaszához celiakia esetén. Bél 2008; 57: 887–892. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]