A krónoterápia nem eléggé kihasznált terápiás megközelítés; Galenus Magazine
Mihaela Cretu, gyógyszerész asszisztens
A test biológiai óráinak alkalmazása az allopátiás terápiák segítségével a legjobb eredmény elérése érdekében kissé elavultnak tűnik. Új adatok jelennek meg azonban a krónoterápia előnyeiről a depresszió, az álmatlanság, a magas vérnyomás, a gyomorfekély kezelésében. Ugyanakkor a test kronobiológiáját figyelembe vevő kezelések felírása hasznosnak bizonyult alacsony terápiás indexű gyógyszerek, vitaminok vagy oltások esetén.
Kulcsszavak: biológiai óra, cirkadián ritmus, szervezet
A test biológiai óráinak kiaknázása az allopátiás terápiákkal a legjobb eredmény elérése érdekében kissé régimódinak tűnik. Új adatok jelennek meg azonban a krónterápia előnyeiről bizonyos betegségek, például depresszió, álmatlanság, magas vérnyomás, gyomorfekély kezelésében. Ugyanakkor a kezelések ajánlása a test kronobiológiájának figyelembevétele mellett hasznosnak bizonyult alacsony terápiás indexű gyógyszerek, vitaminok vagy oltások esetén.
Kulcsszavak: biológiai óra, cirkadián ritmus, szervezet
A cikk tartalma
Bevezetés
Egyes gyógyszerek hatását nemcsak az egyes tényezők, a farmakokinetika vagy a farmakodinamika befolyásolják, hanem a test bioritmusai is. Ez a kronoterápia alapelve, amely szerint a cirkadián ritmus és a test egyéb belső órái feltételezik a kezelések hatékonyságát. A kronobiológia viszont támogatja a biológiai óránk alapvető szerepét az egészségben vagy a betegségekben.
Valójában kimutatták, hogy a DNS-helyreállításhoz szükséges több biokémiai folyamatot a belső óra programozza és vezérli. "A cirkadián óra belső periódusa körülbelül 24 óra, és sok biokémiai reakció ritmusát diktálja. A közelmúltban nyilvánvalóvá vált, hogy jelentős szerepe van a sejtek visszacsatolásának meghatározásában a DNS károsodásával kapcsolatban, ideértve a DNS helyreállítását, a kontrollpontokat és az apoptózist is ”- jegyzi meg Sancar et al. [1].
A bioritmusok szabályozzák a hormonok szekrécióját, a testhőmérséklet szabályozását, az anyagcserét, az immunválaszt és sok más élettani mechanizmust is. Ezen bioritmusok következtében számos olyan kérdés merül fel, amelyek általában zavarják a gyógyszerek hatásmódját. Először, bizonyos gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimek különböző koncentrációban választódnak ki nappal vagy éjszaka, ez a részlet terápiás szempontból releváns lehet.
Másodszor, tekintettel arra, hogy a gyógyszerek célja általában bizonyos biokémiai folyamatok befolyásolása, ideális, ha a hatóanyagok optimális koncentrációban vannak a kérdéses folyamatok aktiválásakor. Végül, de nem utolsósorban a betegség fejlődésének megvan a maga ideje. Az olyan gyógyszerek beadása, amelyek hatása a betegség folyamatainak kezdetén maximális lehet, gyakran jobb eredményekhez vezet.
Tudományos érvek
Az 1970-es években egy kutatócsoport rámutatott a biológiai ritmus elsöprő hatására a gyógyszerekre. A krónoterápia használatára összpontosító tanulmányuk a neoplazmák kezelésében a gyógyszeres időzítés fontossága mellett érvelt.
„A cirkadián ritmus drasztikusan befolyásolja a gyógyszerek és egyéb szerek állatokra és emberekre gyakorolt hatását a kísérleti vizsgálatok során; sőt megdönti az egyensúlyt az élet és a halál között az emlősök baktérium endotoxinoknak, zajnak, etanolnak, ouabainnak, libriumnak, acetilkolinnak, pentobarbitálnak és számos egyéb szernek való kitettségét követően, beleértve a test részleges vagy teljes kitettségét röntgensugaraknak. " a tanulmány preambuluma [2].
Szerintük a biológiai ritmusok figyelmen kívül hagyása félreértelmezésekhez, tehát megkérdőjelezhető diagnózishoz és kezeléshez vezethet. Éppen ellenkezőleg, a ritmikus variabilitás értékelése új és hasznos információt nyújt a ritmusok jellemzőiről, abban az értelemben, hogy egy krónoterápiát hozzanak létre, ami valószínűleg a megváltozott ritmusok patogenitásának korrigálását jelenti.
Az elmúlt évtizedekben számos, a genetikai szűrést és az expresszió genom szintű elemzését alkalmazó tanulmány kezdte meghatározni a biológiai ritmusok ezen hatásainak okait. Mohawk, Green és Takahashi kiemelik a mintegy 20 000 idegsejt szerepét a hipotalamuszban, az úgynevezett suprachiasmatic magnak (SCN), amelyek központi időzítőként működnek: "Az SCN hálózaton belüli kapcsolat ennek a pacemakernek robusztusságot ad, ami viszont stabilitást biztosít. a szervezet globális időbeli felépítése ”[3].
A kronoterápia alkalmazási területei
A krónterápia alkalmazási területe a legkülönbözőbb betegségeket foglalja magában, mint például depresszió, alvászavarok, magas vérnyomás, rák, peptikus fekély, ízületi gyulladás vagy allergiás nátha.
Az alacsony terápiás indexű gyógyszerek esetében is előnyös a cirkadián ritmus szerinti kezelési rend kialakítása. A terápiás hatás krónoterápiával történő erősítése miatt az adagok alacsony szinten tarthatók, ami csökkenti a terhelés és a toxicitás kockázatát. Még az oltások hatékonysága is összefügg az alkalmazás idejével. Például egy, a Birminghami Egyetem kutatói által 2011-ben kezdeményezett tanulmány megállapította, hogy az influenza elleni vakcina a legjobb antitest-titeret produkálja, ha reggel adják be, reggel 9-től 11-ig. Másrészt a Pollman & Pollman egy 1988-ban publikált tanulmányban bebizonyította, hogy a hepatitis B vakcina hatékonyságát fokozta, ha délután, 13:00 és 15:00 óra között adták be.
depresszió
Bár a belső cirkadián rendszer megzavarása és a depresszió közötti okozati összefüggés nem biztos, a depresszió számos tünete összefügg a cirkadián ritmussal: napközbeni hangulatváltozások, alvás-ébrenlét rendellenességei, a betegség periodikus kiújulása. Emellett a depressziós emberek fokozottan hajlamosak a testhőmérséklethez kapcsolódó endokrin rendellenességekhez vagy az endokrin vagy metabolikus szerek szekréciójához.
"A depressziós állapotokban leírt cirkadián ritmuszavarok, valamint a kronobiológiai alapú kezelések hatékonysága és gyors megjelenése a cirkadián rendszert terápiás célpontként emelik ki a depresszió kezelésében" - állítja két spanyol kutató elemzése, amelyet az Actas Españolas de Psiquiatria publikált [5].
Az ilyen típusú terápia iránti növekvő érdeklődés azzal is indokolható, hogy a szokásos antidepresszánsoknak számos korlátja van: a kezelés kezdetétől számított néhány héttel késleltetett hatás megjelenése, többszörös mellékhatások, a kezelés abbahagyásával vagy abbahagyásával járó tünetek stb. "A depressziós betegek csaknem 50% -a nem kap teljes tüneti remissziót önmagában két kezelés után, kétharmada remisszióba lép négy adagot követve, egyharmada pedig tüneti marad" - idézi az elemzés.
A krónterápia különféle stratégiákat foglal magában, amelyek ellenőrzik a környezeti ingereknek való kitettséget a biológiai órára gyakorolt hatással, például alváshiány (alvásmegvonási terápiák, ébrenléti terápia, alvási fázis előrehaladása) vagy fényterápia (fényterápia/sötétterápia).
Egy első tanulmány, amelynek célja a krónoterápia tesztelése volt a depresszió hosszú távú remissziójának elérése érdekében, biztató eredményekhez vezetett [6]. A vizsgálatban 75 súlyos depresszióban szenvedő beteg vett részt, és 29 héten át tartott, ebből 20 nyomon követés volt. Az első héten minden résztvevő duloxetint (napi 60 mg) kapott, a következőben pedig kronoterápiát hajtottak végre. Néhány beteget rövid távú ébresztési terápiára (három terápiás alkalom), alvás-ébrenlét helyreállítási protokollra és hosszú távú napi fototerápiára választottak ki. A többi pácienst naponta legalább 30 perces testmozgásra ajánlották.
"A 29. héten a Wake terápiás csoportba tartozó betegek statisztikailag szignifikáns remissziós aránya 61,9% volt, szemben a testmozgással kezelt csoport 37,9% -ával. Ez folyamatos javulást jelzett az első kilenc hét utáni kezelésre adott válaszhoz képest (44,8%, szemben a 23,4% -kal), fenntartva a csoportok közötti nagy különbséget "- mondják a tanulmány szerzői.
Az olyan fórumok, mint az Amerikai Pszichiátriai Szövetség, az Egészségügyi Világszervezet, az Országos Egészségügyi Szolgálat, az Országos Kiegészítő és Alternatív Orvostudományi Központ, az Amerikai Alvásgyógyászati Akadémia és a Chicago Pszichiátriai Társulások azt javasolják, hogy a krónoterápiát alkalmazzák depressziós rendellenességek első vonalbeli kezelésében azoknál a betegeknél, akik nem hajlandók vagy nem tolerálja a gyógyszeres kezelést, vagy amelyek ellen a gyógyszeres kezelés ellenjavallt, például antepartum depresszió esetén [7].
Alvászavarok
Az egyik különlegesség, amely a krónoterápiát vizsgálta a legjobban, az alvásgyógyászat. Ennek oka a cirkadián rendszer alvásbiológiájában való részvétele, valamint a homeosztatikus aktiváció. "A cirkadián rendszer fontos szerepet játszik az alvás kezdetének, az alvás befejezésének és a REM alvás eloszlásának meghatározásában. A cirkadián rendszert ébrenléti állapot elősegítő rendszernek is nevezik, mert ez határozza meg az alvás és az ébrenlét időtartamát ”[8].
Mivel a cirkadián rendszer szinkronizálásában az elsődleges szerek a könnyű és a melatonin, tesztelésük különféle terápiás sémákban gyakori. "A fény a cirkadián ritmusok legerősebb mozgatója, és a cirkadián alvászavarok kezelésében gyakran használják az erős fénynek való ellenőrzött expozíciót. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a melatonin bizonyos időpontokban történő beadása önmagában vagy fototerápiával kombinálva számos cirkadián alvászavar kezelésében hasznos. (…) ”[9].
Az American Academy of Sleep Medicine 2015-ben metaanalízis alapján frissített Klinikai Gyakorlati Útmutatója szerint az alacsony dózisú melatonin hasznos lehet olyan alvászavarok kezelésében, mint a késleltetett alvási fázis felnőtteknél, a szabálytalan alvás-ébrenlét típusa gyermekeknél/serdülőknél. komorbid neurológiai rendellenességekkel és a vakokra jellemző aszinkron típusú "nem 24 órás alvás-ébrenlét" -vel; a fényterápia előnyös lehet az alvási fázis előrehaladásában szenvedő felnőtteknél, késleltetett alvási fázisú gyermekeknél/serdülőknél, valamint demenciában és szabálytalan alvás-ébrenlétben szenvedő időseknél [10].
magas vérnyomás
A vérnyomás (BP) szintén egy cirkadián ritmust követ, amelynek szintje alvás közben csökken és kora reggel emelkedik a legtöbb embernél. Hipertóniás betegeknél a BP nem mutatja ezt a csökkenést éjszaka, miközben hajlamos a kora reggeli órákban jelentősen növekedni, ez a jelenség a stroke fokozott előfordulásával és a kardiovaszkuláris szövődmények fokozott kockázatával jár [11].
Ez az evolúció meghatározta az antihipertenzív szerek esti vagy éjszakai alvás előtti beadásának hatásának vizsgálatát a BP fiziológiai cirkadián mintájának követése érdekében. A krónoterápia előnyeit a magas vérnyomás kezelésében bemutató tanulmányok közé tartozik a HOPE (ramipril mellett), a Syst-Eur (nifedipinnel együtt) és a MAPEC.
A több mint 2000 beteget magában foglaló MAPEC-tanulmány fontos adatokat szolgáltat. Először is, azt mutatja, hogy az a kezelés, amely legalább egy vérnyomáscsökkentő gyógyszert lefekvés előtt alkalmaz, jelentősen javítja a vérnyomásszabályozást, hozzájárul a merítőkanál profiljának normalizálásához, drasztikusan csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket, valamint az általuk okozott morbiditás és mortalitás előfordulását [12].
A medián 5,6 éves követés után azoknál az egyéneknél, akik legalább egy vérnyomáscsökkentő tablettát alkalmaztak este, viszonylag alacsonyabb volt a szív- és érrendszeri betegség kockázata, mint azoknak, akik ébredés után minden antihipertenzív gyógyszert szedtek. Az eseményarány 68 és 187 volt. A fő kardiovaszkuláris események kockázatát tekintve a különbség is fontos volt, egy 55-ös és 18-as eseményjelentéssel a szakemberek által bemutatott eredmények szerint.
Így a BP cirkadián mintája által biztosított információk felhasználása segít a pontos diagnózis felállításában és a megfelelő kezelés előírásában, csökkentve a szívizom események kockázatát.
rák
A krónterápia a rákterápia egyik lehetőségévé vált, miután kiderült, hogy a cirkadián ritmusok befolyásolják mind a daganatok előrehaladását, vagy a kezelésre adott válaszát, mind a szervezet toleranciáját a kemoterápiás szerekkel szemben.
1987-ben a petefészekrák kutatása során kiderült, hogy a daganatsejtekből származó DNS-szintézis napi ütemben zajlott, csúcspontja késő reggel volt, és a nem daganatos sejtek szintézisétől majdnem 12 órás rés volt. "Ez az S-fázisú sejtcsúcs leggyakrabban reggel közepe és késő reggel között fordul elő, és úgy tűnik, hogy lehetőséget nyújt a kemoterápia ütemezésére úgy, hogy az alkalmazás időzítése egybeesik a megnövekedett daganatos sejtek sérülékenységével és az alacsony gyógyszeres toxicitással. normális szövet "- jegyezték meg a tanulmány szerzői [13].
Az időzítés relevanciájának elemzésével a rákellenes terápiában Levi F. a következő megfigyeléseket teszi: „A cirkadián ritmus szerinti adagolás körülbelül 30 antineoplasztikus gyógyszer, köztük a citosztatikumok és a citokinek toxicitását befolyásolja egereken vagy patkányokon. Mindezen gyógyszerek esetében a túlélési arány 50% és több között változik, az életveszélyes dózis beadásának idejétől függően. Nagy különbség van, függetlenül az adagolás módjától vagy az injekciók számától (egyszeri vagy többszörös) ”[14]. Levi rámutat arra is, hogy a rákellenes szerek beadása a legjobban tolerálható időpontban szintén nagyobb daganatellenes hatékonyságot eredményez.
A krónoterápia alkalmazását a neoplazmák kezelésében még nagyobb érdeklődés kísérte, miután lehetővé vált nemcsak a betegek cirkadián ritmusának visszaállítása, hanem a daganatok belső órájának manipulálása is. Egy kanadai kutatócsoport megállapította, hogy a szteroiddaganatok injektálása helyreállítja a rákos sejtek belső óráját, mérsékli a daganatok képződését.
"Megállapítottuk, hogy a B16 sejtekben és a daganatokban a gének órája elnyomott, de a cirkadián ritmust kiváltó kezelések (például dexametazon, forskolin vagy hősokk) segítségével kiváltottuk a sejtciklus ritmusóráját és génexpresszióját, ami amikor az S fázis sejtjeinek száma csökken és amikor a sejtek szaporodnak a G1 fázisban. Következésképpen a B16 proliferáció in vitro és a tumor növekedése in vivo lelassult. Hasonló hatásokat figyeltek meg az emberi vastagbélrák HCT-116 sejtjeiben "- jegyzik meg a kutatás szerzői [15]. Ezért a kronoterápia koncepciója hozzájárulhat az onkológiai terápiák lehetőségeinek javításához, de új, hatékony daganatellenes szerek kifejlesztéséhez is.
következtetések
A krónterápiának megvannak a maga korlátai: gondos orvosi megfigyelést és a kezelés egyéni kiigazítását igényli, viszonylag kevés a tudományos bizonyíték, mivel kevés a klinikai vizsgálat a kronobiológia és az allopátiás terápiák hatása közötti összefüggésről stb. A cirkadián ritmus és más biológiai órák hatását azonban nem lehet teljesen figyelmen kívül hagyni az egyensúlyhiány vagy a test állapotának kezelésekor. A modern orvostudomány által még nem legyőzött betegségek kezelésében gyakorolt hatásuk felismerése és a kronobiológiai stratégiák elfogadása javíthatja a betegek prognózisát.