A leptin nem veszi el az elhízott embereket kötelességeikből PZ - Pharmazeutische Zeitung
gyógyszer PZ INTERJÚ
A zsírszövet hormon leptin hibája elősegíti a hiperinsulinémia kialakulását, mint a 2-es típusú cukorbetegség prekurzorát. Ezt a következtetést vonta le az orvos Dr. Jochen Seufert, a Würzburgi Egyetem Orvosi Poliklinikája, kiterjedt molekuláris és sejtbiológiai munka után. A leptin és az inzulin kölcsönhatásának ismerete új megközelítéseket nyit meg a gyógyszerek kifejlesztésében. Idén Seufert megkapta a Theodor Frerichs-díjat a Német Belgyógyászati Társaságtól a cukorbetegség kialakulásának megértéséért nyújtott hozzájárulásáért.
PZ: Milyen feladatai vannak a leptin hormonnak egy egészséges szervezetben?
Seufert: Jelenleg azt feltételezik, hogy a központi idegrendszerben található leptin szabályozza a jóllakottság érzését vagy az ételbevitelt. Ezenkívül a leptinnek más funkciói is vannak; például gátolja az inzulin szekrécióját az endokrin hasnyálmirigyben. Egészséges embereknél a leptin szabályozza a túlzott inzulinszekréciót, ami fokozott zsírképződéshez vezetne. Viszont az inzulin stimulálja a leptin expresszióját, termelését és szekrécióját a zsírszövetben, ami hozzájárulhat a hiperleptinémia kialakulásához. Tehát van egy kontroll hurok az endokrin hasnyálmirigy b sejtjei és a zsírszövet között, amelyben a leptin és az inzulin szabályozza egymást. Ez egy klasszikus visszacsatolási mechanizmus, amelyet adipoinsularis vezérlő huroknak hívunk.
PZ: Hogyan változhat a leptin működése túlsúlyos embereknél?
Seufert: A túlsúlyos embereknek, akiknek magas az inzulinszintje, sok a zsírszövetük, és ennek következtében magas a leptinszint, abba kell hagyniuk a túlevést, mert a magas leptinszint valójában növeli az agy jóllakottságát. De pontosan nem ez a helyzet. Ezért azt kell feltételezni, hogy a túlsúlyos embereknél a leptin-hatás elégtelen vagy hibás. A leptin receptor génjeinek és maga a leptin mutációi nagyon ritkák az embernél, ami valószínűleg az intracelluláris reakció kaszkádjának hibája, amelyet a leptin receptorhoz való kötődése indít el.
Ha ez a hiba átkerül a b sejtekbe, akkor a leptin károsodása miatt hyperinsulinemia alakulhat ki, mivel a hormon már nem képes gátolni a túlzott inzulinszekréciót. Pontosan ez a megállapítás fordul elő gyakran túlsúlyos, prediabetikus vagy metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél.
PZ: A zsírnak a testben való tárolását az evolúciónak kell megkívánnia. Ebben az értelemben a hibás leptin-kontroll nem jelent több előnyt?
Seufert: A zsírtartalom a szervezetben minden bizonnyal evolúciós előny volt, de csak addig, amíg az egyén kellően mozgékony maradt. Hibás leptin-kontroll mellett úgy tűnik, hogy a testzsírnak az életkörülményekhez igazított tárolása már nem garantált.
PZ: Miért van kockázata a cukorbetegség kialakulásának, ha leptinhiba van? ?
Seufert: A hiperinsulinaemia valószínűleg növeli az inzulinrezisztenciát a zsír- és izomszövetben. Ez pedig arra készteti a hasnyálmirigyet, hogy több inzulint termeljen. A végeredmény a b-sejtek kimerülése és ezáltal a cukorbetegség.
PZ: Miért nem érinti a túlsúlyos embereket a leptin diszfunkciója?
Seufert: Valószínűleg nem a leptinhiba az egyetlen mechanizmus a cukorbetegség kialakulásában. Vannak más genetikai tényezők is. A tudósok néhány környezeti tényezőt is megvitatnak, amelyek hozzájárulhatnak a b-sejt tartalékának elvesztéséhez.
Jelenleg klinikánkon tanulmányokat is folytatunk túlsúlyos betegekkel, akiknek nincs hyperinsulinemia. Megvizsgáljuk, hogy a leptin jobban működik-e ezen emberek hasnyálmirigyén, és vannak-e esetleg gradációk.
PZ: Tudni lehet, hogy az ember csak leptinhiba után hízik-e meg, vagy a beteg kezdetben hízik-e, és ez a zavart leptin-hatást eredményezi-e ?
Seufert: Valószínűleg örökletes hiba. Állatkísérletek kimutatták: Először a leptinhiba következik be, majd hyperinsulinemia és elhízás alakul ki.
PZ: Ha ezekből az eredményekből indul ki, a túlsúlyos ember nem sokkal kevésbé felelős elhízásáért, mint azt korábban gondolták?
Seufert: Ez az állítás minden bizonnyal helytálló. Számos olyan túlsúlyos ember van azonban, akiknél soha nem alakul ki cukorbetegség. Mindenesetre azt kell feltételezni, hogy számos más tényező járul hozzá a betegség kialakulásához. Az elhízott ember azonban nem mentesül teljesen a felelősség alól. A legújabb eredmények szerint a súlycsökkenés csökkenti az agy leptinrezisztenciáját. Lehetséges, hogy bizonyos betegeknél hiányzik a leptin-kontroll, mivel az elhízás és a genetikai hajlam összeér.
PZ: Meddig kell várni, amíg olyan gyógyszerek kerülnek a piacra, amelyek kifejezetten befolyásolhatják a leptin hatását?
Seufert: Először meg kell határoznunk a molekuláris hibát a specifikus gyógyszerek kifejlesztése érdekében. Valójában minden antidiabetikus szer hatással van a leptin szabályozó áramkörére is. Természetesen ez vonatkozik az exogén eredetű inzulinra is. Viszonylag új tendencia az inzulinérzékenyítők, például a Proglitazon vagy a Rosigliton, amelyek növelik a zsírszövet inzulinérzékenységét és lipogenezishez is vezetnek. Akkor valószínűleg a leptinszint is emelkedni fog. Még nem tisztázott, hogy az egésznek hosszú távon pozitív vagy negatív hatása van-e a leptin szabályozó áramkörére. Újabb kísérleti bizonyítékok vannak arra, hogy a tiazolodinedionok közvetlenül hatnak az inzulintermelő b sejtekre is, és javíthatják e sejtek működését. Véleményem szerint azonban még várat magára, hogy ez hosszú távon pozitív hatással lehet-e az endokrin hasnyálmirigyre, vagyis hogy az inzulinszekréció jobban szabályozott-e.
Még nem lehet pontos időkeretet meghatározni olyan új anyagok kifejlesztésére, amelyek kifejezetten helyreállítanák a hasnyálmirigy leptin hatását. Az egészet még mindig sokat kutatják. Mindenekelőtt az USA-ban, mert ott a túlsúlyos esetekben sokkal nagyobb az orvosi beavatkozási hajlandóság, mint Németországban.
A leptin mint gyógyszer jelentős mellékhatásokkal jár nagyobb dózisokban. Vannak azonban szintetikus és félszintetikus anyagok, amelyek utánozzák a leptin hatását, és a leptin receptorokra is hatnak.