A máj steatosisában; Krónikus vírusos hepatitis C a tettest keresve - orvosi folyóirat
összefoglaló
A májban a lipidek felhalmozódása gyakori a krónikus vírusos hepatitis C-ben szenvedő betegek biopsziáiban. A HCV 3. genotípusú fertőzésben ez a steatosis gyakran bőséges, és maga a vírus is; arányos a vírusreplikációval, és befolyásolja a betegség progresszióját, különösen a májfibrózisban. Válaszol az antivirális kezelésre, éppen ellenkezőleg, más genotípusokkal fertőzött betegeknél a steatosis és a fibrózis nem társul. A steatosis általában diszkrét bőségű és nincs összefüggésben a HCV replikációjával; nem reagál az antivirális kezelésre. Ezekben a betegeknél a májbetegség progressziója egyéb tényezőktől függ, mint például az elhúzódó alkoholfogyasztás, az életkor vagy a túlsúly. A májbetegség progressziójának pontos mechanizmusát steatosis jelenlétében még tisztázni kell, bár a jelenlegi ismeretek lehetővé teszik számunkra érdekes munkahipotézisek felvetését. Bármi is az etiológiája, a májbetegség progressziójában betöltött szerepe ma elfogadott, és megfelelő kezelést igényel, figyelembe véve annak eredetét és multifaktoriális patogenezisét.
Bevezetés
A hepatitis C vírus (HCV) a Flaviviridae család tagja, felelős a parenterálisan átvitt nem A, nem B hepatitis esetek többségéért. Jelenleg hat genotípus ismert. A HCV-fertőzés gyakori, prevalenciája a világ népességének 0,5–15% -a között változik. Az akut fázis után a vírus C fertőzés az esetek körülbelül 65-80% -ában fennáll. Ezután krónikus hepatitishez vezet (1. ábra), amelyet gyakran májfibrózis bonyolít. Cirrhosis és hepatocelluláris carcinoma alakulhat ki (1. ábra). A vírus C fertőzés napjainkban a májtranszplantáció egyik fő javallata. 1
A krónikus vírusos hepatitis C patogenezise
Jóllehet a májelváltozások kialakulása ezért nagymértékben függ a vírus által kiváltott gazda immunválasz típusától, a krónikus vírusos hepatitis C során az embereknél megfigyelt bizonyos szövettani jellemzők mégis arra utalnak, hogy közvetlen citopátiás HCV. Ide tartozik a steatosis. 7
Steatosis, HCV és vírusgenotípusok
A steatosis a lipidek felhalmozódásának felel meg a hepatociták citoplazmájában, főleg trigliceridek (2. ábra).
A steatosisban szenvedő HCV-fertőzött betegek aránya elérheti az 50% -ot. Mint minden krónikus májbetegségben, ennek okai között szerepel az elhízás, a gyógyszeres kezelés, az alkoholfogyasztás, a cukorbetegség és más egyidejű fertőzések jelenléte. 8 Mindazonáltal, ha mindezeket a tényezőket kizárjuk, jelentős
A HCV-vel fertőzött betegek 40% -a fenntartja a steatosist. Ez a jellemző olyan krónikus vírusos hepatitis C-ben olyan gyakori, mint más krónikus hepatitisben, hogy diagnosztikus szövettani jelként használják. 9.
Legalább három elem azt sugallja, hogy a hepatocita lipidek ilyen felhalmozódása bizonyos esetekben megfelel a HCV közvetlen citopátiás hatásának: 1) gyakori összefüggés a 3. genotípus által okozott fertőzés és a steatosis között (a betegek 70% -a), 10-12 2) összefüggés a steatosis mértéke és a replikáció szintje között mind a szérumban, mind a májban, 15 vírusos RNS a 3. genotípus fertőzésekor és 3) a steatosis modulációja az antivirális terápia vonatkozásában. Ezt az alábbiakban (3. ábra) szemléltetjük egy olyan 3a genotípussal fertőzött beteg példájával, akinek a reakció és a kezelést követő virológiai relapszus együtt járt a vírus eltűnésével és újbóli megjelenésével.
A HCV 3 genotípusával való fertőzés során megfigyeltekkel ellentétben a más genotípussal fertőzött betegek többségének ritkábban steatosisa van (12 A steatosis súlyossága nem korrelál a HCV RNS replikációs szintjével; ezeknél a betegeknél egyéb tényezők mint itt a vírust kell figyelembe venni.12,15
Összefoglalva: a krónikus vírusos hepatitis C steatosis multifaktoriális, a fertőző genotípustól és más kofaktoroktól függ. Ez nem meglepő, tekintve az általános népességben előforduló gyakoriságot
15%). 16 A lipidek diszkrét felhalmozódása esetén általában metabolikus eredetet kell keresni, például túlsúlyos vagy túlzott alkoholfogyasztást. Ezzel szemben a közepes vagy súlyos steatosis tipikusabban a 3-as genotípussal fertőzött betegeknél fordul elő, és közvetlenül a HCV közvetlen replikációjának tulajdonítható. Ebből következik, hogy a hatékony vírusellenes kezelés utáni vírusirtás nem mindig jár együtt a májban lévő lipidek eltűnésével. A virológiai és szövettani válaszok (pl. A HCV RNS elvesztése és a steatosis) közötti összhang jobban megmutatkozik a 3. genotípussal fertőzött betegeknél, bár alkalmanként más genotípusokban is megfigyelhető, és nem biztos, hogy teljes, ha például van egyéb tényezők hozzájárulása a steatosishoz, amelyeket a vírusellenes szerek nem befolyásolnak.
A HCV-hez kapcsolódó lipidfelhalmozódás in vitro modellje
A HCV és a lipidek közötti kölcsönhatás részletei továbbra sem ismertek. A hepatociták a lipid-anyagcsere különböző útvonalainak kereszteződésében vannak, és a HCV egy vagy több anyagot egyszerre zavarhat. A HCV által kódolt különféle fehérjék közül a nukleokapszid vagy „mag” fehérje steatózist indukál a transzgenikus egérmodellben 17 vagy in vitro, ahol kolokalizálódik a citoplazmatikus lipid vakuolákkal. 18.
A lipidcseppek azon komponense, amely kölcsönhatásba lép a vírusfehérjével, még mindig vita tárgya. Egyes tanulmányok kölcsönhatást azonosítottak a mag és az apoAII között, amely a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) fő összetevője. 18 A krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél azonban alacsonyabb az apoB szérumszint, amely a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) alkotóeleme, 19 inkább a VLDL-szerelvény interferenciájára mutat. A szérum apoB szintje fordítottan korrelál a steatosis pontszámával, míg az antivirális kezelés a normál szérum szintre való visszatérést eredményezi. A VLDL összeállítása közötti interferencia összhangban áll azzal a megfigyeléssel is, hogy a mag csökkenti a mikroszómális triglicerid transzfer fehérje (MTP) aktivitását. 20 Bár az MTP közötti közvetlen kölcsönhatás nem valószínű, mivel ahhoz a magfehérje szekréciójára lenne szükség az endoplazmatikus retikulum lumenjében, amiről még nem számoltak be, az MTP általi gátlást egy kofaktor közvetítheti. A mag transzgenikus egérmodell azonban nem erősítette meg ezeket az eredményeket az apoB szerepével kapcsolatban. 20
Az eddig alkalmazott kísérleti modellek egyik fő pontja az alkalmazott vírusszerkezetek típusa, amelyek általában az 1. genotípusú vírusizolátumokból származnak; ami ellentmond a klinikai megfigyelésnek, inkább a vírusos eredetű steatosist társítja a 3. genotípussal. Ennek a kérdésnek a tisztázása érdekében hoztunk létre egy expressziós modellt a hepatomából származó Huh-7 sejtek transzfektálásával három reprezentatív páciens vírus izolátumával (Abid et al., nem publikált adatok): kettő 3a és 1b genotípusú fertőzéssel és azonos intrahepatikus vírusreplikációval; a 3a genotípusú beteg súlyos steatosisban szenvedett (a hepatociták több mint 80% -a), míg az 1b genotípusú szövettani vizsgálatban nem volt steatosis. A harmadik, 3h nevű új szomáliai genotípussal fertőzött beteg alacsony replikációs szintet mutat, ezért biopsziás steatosis nélkül.