A méh myomatosus gyógyszerterápiája az ulipristal-acetát készítésével - frissítés
A méh mióma gyógyszeres kezelése ultrikristális acetáttal: frissítés
Összegzés
A myoma uteri a méh leggyakoribb jóindulatú daganata. A reproduktív korú nőknél a mióma előfordulása az irodalomban 20-50% között változik. Kevés nőnél, aki gyermeket szeretne vállalni, a mióma a meddőség és a sterilitás egyedüli oka. A mióma kezelésére számos lehetőség kínálkozik, a konzervatív terápiától a méh műtéti eltávolításáig. Az ulipristal-acetáttal (UPA, Esmya®) végzett kezelés az elmúlt években nagyon hatékonynak bizonyult, különösen a termékenységi betegeknél. Öt súlyos májbetegségről szóló jelentésben részletes vizsgálatot és kockázat-haszon elemzést végeztek az UPA és az akut májelégtelenség közötti lehetséges ok-okozati összefüggés alapján. Ez a kockázatértékelési eljárás 2018 júliusában fejeződött be az EU Bizottság döntését követően. Tartalmaz indikációs korlátozásokat és új ellenjavallatot, valamint a máj működésének szükséges ellenőrzésének követelményeit a kockázat minimalizálása érdekében. Ebben a dolgozatban részletesebben tárgyaljuk, és elmagyarázzuk az Esmya® terápia pontos új alkalmazását.
Absztrakt
A myoma uteri a méh leggyakoribb jóindulatú daganata. A reproduktív korú nők myómáinak előfordulása az irodalomban 20-50% között változik. A termékenységben szenvedő betegek kis számában a myoma a meddőség és a sterilitás egyetlen oka. A myomák kezelésére számos lehetőség kínálkozik, a konzervatív terápiától kezdve a méh műtéti eltávolításáig. Az ulipristal-acetáttal (UPA, Esmya®) végzett kezelés nagyon sikeresnek bizonyult az elmúlt években, különösen azoknál a nőknél, akik gyermeket szeretnének. Öt esetben jelentettek súlyos májbetegségeket, és elvégezték az előny-kockázat értékelést az UPA és az akut májelégtelenség közötti lehetséges ok-okozati összefüggés miatt. Ez a kockázatértékelési eljárás az EU Bizottság határozatát követően 2018 júliusában fejeződött be. Tartalmazza az indikációk korlátozását és egy új ellenjavallatot, valamint útmutatásokat a májfunkció szükséges ellenőrzéséhez, a kockázat minimalizálásának mércéjeként. Ebben a munkában megvitatjuk és elmagyarázzuk az Esmya® terápia pontos új alkalmazását.
A myoma uteri a méh leggyakoribb jóindulatú daganata. Az adatok arra utalnak, hogy a reproduktív korú nők 20-50% -át érinti a mióma, és szinte minden második diagnózishoz klinikai tünetek társulnak. Ha az etnikai hovatartozás differenciált, a betegek többségének csak egy myoma van, amelynek átmérője az esetek majdnem felében 1-2 cm. Ezenkívül a myómák többsége intramuralisan és suberousan lokalizálódik, a menopauza kezdetekor növekszik a szám és a méret [1].
Patogenezis
A myoma képződésének mechanizmusa jelenleg még nem teljesen ismert, de feltételezzük, hogy egy kóros izomsejt egyetlen fiziológiás izomsejtből fejlődik ki, még ismeretlen tényezők miatt. Ennek a rendellenes izomsejtnek a szaporodása hormonok hatására több degenerált izomsejt keletkezik. Ezt a folyamatot klonális expanziónak nevezik [2], és ma már ismert, hogy az ösztrogének és a progesztogének alapvető szerepet játszanak a myomák kialakulásában. Az a tény azonban, hogy a többszörös miómában szenvedő betegeknél teljesen lehetséges, hogy egyes miómák növekednek, míg mások méretében csökken [3, 4] egyértelműen azt mutatja, hogy más további tényezők befolyásolják a mióma növekedését.
Ezért megengedhető annak a következtetése, hogy ez a jelenség erősíti a mióma viselkedési függőségét a helyi tényezőktől („növekedési faktorok” és „apoptózissal kapcsolatos tényezők”; 1. ábra). A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a progeszteron receptor A és a progeszteron receptor B koncentrációja a miómákban szignifikánsan magasabb, mint a környező myometrikus szövetekben. Továbbá a mitotikus aktivitások és az EGF-mRNS koncentrációja a ciklus második felében, vagyis a progeszteron dominanciában szignifikánsan magasabb a ciklus első feléhez képest. Az is ismert, hogy a méh leiomiómáiban található BCI-2 fehérjéket a progeszteronok csökkentik [5,6,7,8].
Helyi tényezők, amelyek szerepet játszanak a mióma méretének csökkenésében vagy növekedésében
Tünetek
A mióma által okozott klinikai tünetek azok helyétől és méretétől függenek (2. ábra).
A mióma különböző lokalizációja
Az intramuralis myomák képviselik a leggyakoribb csoportot, 50% -kal, főként vérzéses rendellenességeket okoznak hypermenorrhoea, dysmenorrhoea és menorrhagiában. A mióma 35% -át kitevő suberous daganatokkal együtt olyan tüneteket okozhatnak, mint székrekedés, vizelési problémák és akár hátfájás is, ha nyomást gyakorolnak a szomszédos szervekre. A submucosalis mióma csak a betegség 5% -át teszi ki, és főként vérzési rendellenességeket okoz, amelyek végül másodlagos vérszegénységhez vezethetnek. Felelősek az implantációs ráta csökkentéséért és ezáltal a nő termékenységének csökkentéséért is [9,10,11].
Mióma és meddőség
A myoma a meddőség és a sterilitás egyedüli oka kis számban (a betegek kb. 1–2,4% -a) .Azon betegeknél, akik nem akarnak gyereket vállalni, a miómákat is kb. 5–10% -ban diagnosztizálják [12].
Számos olyan hipotézis létezik, amelyek megpróbálják megmagyarázni a mióma által a termékenységre gyakorolt negatív hatást. Elhelyezkedésük és méretük miatt a mióma mechanikus akadályokhoz, a subendometriális összehúzódások megszakadásához és az endometrium csökkent készenlétéhez vezethet az embrió elfogadásához [13].
Ez utóbbi különösen a submucosalis és az intramuralis myomák esetében fordul elő, amelyek a méh üregének eltéréséhez vezetnek [14].
terápia
A myomák kezelésének továbbra is elengedhetetlen eleme az az elv, miszerint a terápiának gyorsan meg kell kezdődnie, amikor a tünetek megjelennek, és azok gyors, nagy növekedése megtörténik. A diagnosztizált myomában szenvedő betegeknél, akikre ezek az érvek nem érvényesek, elegendőek a 6 hónapos időközönként végzett ultrahangvizsgálatok.
A myoma kezelésének különféle lehetőségei vannak, ezek a konzervatív terápiától a gyógyszer beadásával a méh műtéti eltávolításáig terjednek (3. ábra).
Terápiás lehetőségek a mióma kezelésére
Mióma terápia ulipristal-acetáttal (UPA)
Az Esmya® márkanévvel ellátott ulipristal-acetát készítmény a „szelektív progeszteronreceptor-modulátorok” (SPRM) csoportjába tartozik, és antagonista, valamint enyhe agonista hatás jellemzi a progeszteronreceptorokra. Az SPRM a progeszteron receptorokhoz kapcsolódik, és aktiválja a koaktivátorokat és a corepresszorokat [15].
Az ulipristal-acetát a szájon át történő bevételtől számított 15 percen belül kimutatható a vérben. Legmagasabb koncentrációját 60-90 perc alatt éri el, a 38 órás felezési idő viszonylag hosszú; főleg a székletben ürül.
Miután az 5 mg ulipristal-acetát hatékonyságát és biztonságosságát a mióma kezelésében a PEARL I és a PEARL II nemzetközi klinikai jóváhagyási tanulmányokban 2012-ben bebizonyították, az ESMYA® EU-szintű kezdeti jóváhagyása paradigmaváltást eredményezett a mióma terápiájában.
Míg a PEARL I-ben a teljes myoma térfogat változását a kezelés megkezdése előtti értékhez MRI-vel mértük, addig a PEARL II-ben a három legnagyobb myoma térfogatának változását (medián% -ban) ultrahanggal mértük.
Kimutatható volt, hogy az 5 mg UPA-val végzett kezelés a térfogat legalább 39% -os csökkenéséhez vezet. Ugyanakkor a hypermenorrhoea a betegek több mint 90% -ában csökkent a terápia során [16, 17]. Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat részeként ulipristal-acetátot kaptak, a myoma térfogatának csökkenése a kezelés abbahagyása után 6 hónapig fennmaradt. Ezzel szemben azoknál a betegeknél, akiknek GnRH analógot adtak be, a mióma 6 hónappal a terápia befejezése után szinte visszaállt eredeti méretükbe. Az ulipristal-acetáttal végzett kezelés életminőségére gyakorolt hatását myoma-specifikus kérdőív (UFS-QOL) segítségével határoztuk meg. Megállapították, hogy ez szignifikánsan javult az ulipristal-acetát terápiában részesülő betegeknél.
Mivel az ösztrogénszint fiziológiai szinten maradt, és ezért tipikus menopauzás tünetekről, például hőhullámokról nem számoltak be, az ulipristal-acetát további előnyt ér el a GnRH-analóghoz képest. Az Ulipristal-acetátot a betegek is jól tolerálták a PEARL-I és PEARL-II vizsgálatokban; a mellékhatások túlnyomó többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és spontán megszűnt. Ezért nem volt szükség a gyógyszer abbahagyására.
Az UPA-terápia mellékhatását „progeszteronreceptor-modulátorral összefüggő endometrium-változásoknak” (PAEC) nevezték el, és a nyálkahártya jóindulatú változását írja le az SPRM hatása alatt, amelyet már többször leírtak. Ennek a változásnak a szövettani képét nem szabad összekeverni a hyperplasiaéval. Ezek a változások, amelyek a nők körülbelül 60% -ánál fordulnak elő, visszafordíthatók és legkésőbb a terápia befejezését követő 3-6 hónapon belül visszafejlődnek.
A PAEC másrészt részben a stroma ödémájaként, részben tömörödésként jelenik meg, és néhány mitózis okozza az endometrium mirigyekben.
A PEARL I és PEARL II vizsgálatok következtetéseként három fő előnye van a beteg preoperatív előkészítésének szempontjából:
Először is, a myomával kapcsolatos vérzés jelentősen csökken 7 napon belül. Ez a vörösvértest stabilizálódásához és így a beteg jobb felkészüléséhez vezet a műtéthez. Ezenkívül az esetek többségében csökken a mióma térfogata, és ez kevésbé invazív műtéti módszerek, például laparoszkópia és hiszteroszkópia választásához vezet. Azokban az esetekben, amikor a tünetek jelentősen csökkentek, az uliprisztál-acetát az életminőség jelentős javulásához vezethet.
A két PEARL vizsgálatban azonban az ulipristal-acetát alkalmazása 3 hónapra korlátozódott.
A PEARL III, PEARL III Extension és PEARL V utótanulmányok ezt követően szintén megerősítették az UPA-val végzett hosszú távú terápia hatékonyságát [18].
A PEARL III és annak meghosszabbítása képes volt kimutatni, hogy a myomák hosszú távú terápiája legfeljebb 4, 3 hónapos UPA kezelési ciklussal, a terápiás intervallumok közötti kezelési szünetekkel együtt hatékony és alacsony mellékhatásokkal jár. A PEARL IV tanulmány tovább erősítette az 5 mg UPA alkalmazását hosszú távú vagy preoperatív terápiaként - kevesebb mellékhatással, mint a 10 mg dózisú csoportban, de ugyanolyan hatékonyságú.
E vizsgálatok során különböző időpontokban végeztek méhnyálkahártya biopsziát, hogy lehetővé tegyék a méhnyálkahártya szövettani értékelését a PAEC esetében. A PAEC azonos gyakorisága azt mutatja, hogy az UPA-val történő hosszan tartó kezelés nem növeli a PAEC előfordulását. A NETA 10 napos beadása nem tudta csökkenteni a PAEC előfordulását, de ahhoz vezetett, hogy a menstruáció korábban és kevésbé intenzíven jelentkezett a kezelési szünetben.
Az Esmya® 2012-es bevezetése óta összesen 765 000 beteget kezeltek világszerte. Az UPA és az akut májelégtelenség közötti lehetséges ok-okozati összefüggés miatt azonban ennek a kockázatnak és az UPA előny-kockázat egyensúlyára gyakorolt hatásának mélyreható vizsgálatára volt szükség.
Öt esetjelentés súlyos májkárosodásról az 5 mg UPA gyógyszer alkalmazását követően, amelyek közül 4 esetben májtranszplantációra volt szükség. Ennek eredményeként 2017. november 30-án az Európai Bizottság a 2001/726/EK irányelv 20. cikkével összhangban farmakovigilanciai adatokon alapuló eljárást kezdeményezett. Az Esmya® európai kockázatértékelési eljárása 2018. július 26-án zárult le az EU Bizottságának döntése után [19].
Az esetek összefoglalása
1. eset (55 év, Portugália): Az explantált máj kóros leletei és a nem specifikus tünetek korai megjelenése már meglévő májbetegségre utalnak.
2. eset (58 éves, Franciaország): A felkutatott máj kóros leletei egy cirrhosis okozta krónikus májbetegségre utalnak.
3. eset (45 éves, Franciaország): nem zárható ki a HHV 6 által okozott fulmináns hepatitis.
4. eset (46 éves, Németország): Nem zárható ki teljesen a hepatitis E fertőzés (HEV), amelynek fulmináns lefolyása lehet. A beteg néhány hónappal a májtranszplantáció után elhunyt az immunszuppresszánsokkal végzett terápia kontrollálhatatlan szepszise miatt.
Az eljárás nem állapít meg végleges ok-okozati összefüggést az Esmya® alkalmazása és a betegek súlyos májkárosodása között. Ezen esetek alapján ésszerű feltételezni, hogy az Esmya® időnként hozzájárulhat a májkárosodáshoz, legalábbis egy bizonyos valószínűségig.
Az EU Bizottságának 2018. július 26-i határozata a kockázat minimalizálása érdekében az indikációkra vonatkozó korlátozásokat, új ellenjavallatokat és a májfunkció szükséges ellenőrzésének követelményeit tartalmazza.
Májfunkciós tesztek elvégzése
A májfunkciós tesztet havonta egyszer el kell végezni az egyes kezelési intervallumok kezdete előtt az első két kezelési intervallum alatt és a kezelés abbahagyását követő 2-4 héten belül.
Az Esmya® kezelést nem szabad elkezdeni, ha a transzaminázok, a glutamát-oxaloacetát-transzamináz (GOT/AST) vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALT) meghaladják a normálérték felső határának kétszeresét (izolálva vagy bilirubinnal kombinálva). ).
Az Esmya®-kezelést abba kell hagyni, ha a glutamát-oxaloacetát-transzamináz (GOT/AST) vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALT) több mint háromszorosan meghaladja a norma felső határát.
Hogyan kell alkalmazni az Esmya®-t?
Az Esmya® kezelést a menstruációs vérzés első hetében kell elkezdeni. A kezelési ciklushoz naponta 1 tablettát kell szájon át bevenni. 12 hét után bevételi szünet következik [20].
Ha a műtét a páciens kérése és/vagy orvosi okok miatt nem lehetséges, az Esmya®-kezelés a nőgyógyásszal folytatott konzultációt követően további 12 hetes kezelési ciklussal folytatható. A további kezelési tanfolyamokat nem szabad elkezdeni az utolsó kezelési ciklus befejezését követő második menstruációs vérzés első hete előtt (4. ábra).
