A mitokondriális betegségek terápiás kora virrad

A mitokondriális patogenezis számos, elsősorban neurodegeneratív betegségben van jelen. Eddig általában csak tüneti kezelés és gyógyítás nem volt. De mint Prof. Dr. Cornelia Kornblum hangsúlyozta, paradigmaváltás küszöbön áll.

  • Az első terápiás koncepciók kidolgozása folyamatban van
  • Keressen biomarkereket és helyettesítő paramétereket
  • Megkezdődött a toborzás az elamipretid 3. fázisú vizsgálatához

A mitokondriális betegségek előfordulása 1: 4300 csak a felnőttek körében fordul elő. A mitokondriális patogenezis számos, elsősorban neurodegeneratív betegségben van jelen. Eddig általában csak tüneti kezelés volt (pl. Görcsgátlók, ketogén diéta tec.) És nem gyógyítható. De hogyan Prof. Dr. Cornelia Kornblum, Bonn, hangsúlyozta, paradigmaváltás küszöbön áll: Az első terápiás koncepciók fejlesztés alatt állnak vagy klinikai alkalmazásban vannak. Megfelelő biomarkereket és helyettesítő paramétereket is keresnek.

kora

Mitokondriális betegségek esetén a mitokondriumok hibái a sejtek energia-anyagcseréjének kudarcához vezetnek. A légzési lánc hibái a klasszikus vizsgált mitokondriális betegségek közé tartoznak. Az elsődleges légzési lánchibák vagy maguk a légzési lánc szerkezeti alegységeit, vagy pedig alárendelt tényezőket érintik. Elsődleges sejtenergia-hiányt (ATP-hiányt) okoznak, és sok esetben progresszív neurodegeneratív betegségekhez vezetnek. A légzési lánc hibái klinikailag rendkívül heterogének. A nagy energiaforgalmú szerveket, azaz a központi idegrendszert, a vázizmokat és a szívet leggyakrabban ez érinti.

A mitokondriális betegségek specifikus terápiás koncepciói

  • A légzési lánc működésének és az elektrontranszfer javítása
    (Q10 koenzim, idebenon, riboflavin, DCA, tiamin stb.)
  • Energiapufferelés (kreatin)
  • Antioxidánsok (C-vitamin, E-vitamin, alfa-liponsav, EPI-743, KH176 stb.) - 2. fázis
  • Aminosavak az NO szintézisének fokozásához (arginin, citrullin)
  • Kardiolipin védelem (elamipretid) - 3. fázis
  • A mitokondriális biogenezis növekedése (bezafibrát, epikatechin stb.)
  • Nucleos (t) id bypass terápia 1. és 2. fázis
  • Májátültetés
  • Vérképző őssejt transzplantáció - 1. fázis
  • Génterápia - 3. fázis

A mitokondriális helyettesítő terápia (MRT vagy "3 szülő baba") megelőzően alkalmazható, ha gyermekeket szeretne. A mesterséges megtermékenyítés során az anya petesejtjének hibás mitokondriumait egy másik nő ép mitokondriumai helyettesítik.

A TK2 hiány és a mitokondriális neurogasztrointesztinális encephalomyopathia (MNGIE) példájával Kornblum megmutatta, mely terápiás koncepciókat tesztelik jelenleg.

A TK2 hiány terápiás koncepciói

Teljes mértékben funkcionális TK2 génre van szükség az mtDNS normális működéséhez. TK2 hiány esetén azonban a hiány myopathiát eredményez, ami légzési nehézségekhez, a szemhéjak megereszkedéséhez vagy rágási és nyelési nehézségekhez vezethet. A TK2 hiány kezelésére jelenleg a következő vizsgálatokat végzik vagy tervezik:

  • IND dT + dC (szubsztráterősítő terápia) és/vagy dTMP - dCMP (molekuláris bypass terápia), beleértve 19 3 évesnél idősebb gyermeket. (Mendoza, Argentína, M. Hirano).
  • NCT03701568:
  • Retrospektív vizsgálat a Pyrimidin Nucleos (t) ldes kombinációjáról TK2-hiányos betegeknél; 35 kezelt beteg adatainak értékelése 11/2018 és 7/2019 között.
  • A TK2 hiány terápiája dezoxi-timidinnel és dezoxicitidinnel
    (Az aljzat megerősítésének terápiája)
  • NCT03639701, 1/2 fázis, kiterjesztett hozzáférés
    Dózisemelés 130 mg/kg/nap x 14 nap, 260 mg/kg/nap és 400 mg/kg/nap tolerálható módon, a készítményeket orálisan szedjük, és napi három adagra osztjuk. Ide tartozik 20 beteg, nyílt dT + dC kezelés. A tanulmány 2017 májusában kezdődött és 1924. áprilisáig tart. (Columbia University New York, M. Hirano).

Mitokondriális neurogasztrointesztinális encephalomyopathiák (MNGIE) terápiás koncepciói

Az autoszomális recesszív öröklődő MNGIE oka a TYMP gén mutációja, amely timidin-foszforilázt kódol. Az enzim funkcióhiánya a vérben és a vizeletben jelentősen megnöveli a timidin és a dezoxiuridin szintjét. Ez az mtDNS instabilitásához és az mtDNS mutációk felhalmozódásához vezet a különféle szövetekben. Ennek következményei olyan klinikai tünetek, mint a gasztrointesztinális motilitási rendellenességek, a perifériás neuropathia, a krónikusan progresszív külső oftalmoplegia és a leukoencephalopathia.

A tüneti terápia a túlfolyó PEG-ből és a parenterális táplálásból áll.

Konkrét terápiás koncepciók (a megközelítés a timidin/dezoxiuridin koncentrációjának csökkentése a vérben/szövetekben) a klinikai alkalmazásban:

  • Peritonealis dialízis, hemodialízis - csak átmeneti biokémiai hatás (szérum/vizelet) és nincs klinikai hatás
  • A vérlemezkék transzfúziója - csak átmeneti hatás
  • Allogén haematopoietikus őssejt transzplantáció

1. fázis, monocentrikus, n = 12, 03/15-06/22

  • Májátültetés
  • Egyéni sejtalapú enzimpótló kezelés
    Eritrocita kapszulázott timidin-foszforiláz terápia
    Együttérző felhasználási program (EE-TP, Dr. Bridget Bax, St. George´s University London)

Az elamipretid primer mitokondriális miopátia esetén javítja a járási képességet

Egy több központú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos 1/2 fázisú vizsgálat (Karaa és mtsai. Neurology, 2018) különböző dózisú elamipretiddel vizsgálta a gyalogos képességre gyakorolt ​​hatásokat primer mitokondriális miopátia esetén. A csapdába esett betegeknek kevesebb mint egy kilométert kell gyalogolniuk sík talajon, és gondjaik vannak a dombokra vagy lépcsőkre való felmászással. A 6 perces sétateszt teljesítéséhez azonban 6 percet kellett tudniuk járni. Három emelkedő adagot (0,01, 0,10 és 0,25 mg) az elamipretid/testtömeg-kilogramm/óra mennyiségben intravénásán két órán át, öt egymást követő napon, három kohortban.

Azok a betegek, akik a legmagasabb dózist kapták, az ötödik napon 64,5 m-rel gyalogolhattak tovább, mint a placebo csoportban (20,4 m). Két nappal a vizsgálat befejezése után azonban nem volt szignifikáns különbség a verum és a placebo csoport között. Az összes többi vizsgált paraméter nem különbözött szignifikánsan. Súlyos mellékhatásokat nem figyeltek meg.

Megkezdődött az elamipretid 3. fázisú vizsgálata (40 mg szubkután vs. placebo 24 hét alatt, nyílt kiterjesztés 144 hét alatt). 202 beteg vett részt 30 tanulmányi központban Európában és Észak-Amerikában. A tanulmány 2019 januárjáig tart, a felvétel Bonnban és Münchenben 2018. október vége óta lehetséges.

Kornblum a mitokondriális betegségek "terápiás korának" hajnalát látja a sok terápiás megközelítés miatt. Hangsúlyozta, hogy partnerségre van szükség a tudomány és az ipar között. Megfelelő betegek toborzása a ritka betegségekkel kapcsolatos vizsgálatok kulcsa. Az adatok hiánya és az ingadozó betegség progressziója megnehezíti a tanulmányi végpontok tervezését. A statisztikai szignifikancia eléréséhez nagy kohorszokra vagy erős terápiás hatásokra van szükség.

Hitelesítő adatok:
Neurowoche 2018. A német neurológiai társaság 91. kongresszusa
A Gyermekneurológiai Társaság 44. éves ülése
A Német Neuropatológiai és Neuroanatómiai Társaság 68. éves ülése, 30. 2018. október – november 3.