A Roflumilast PDE-4 gátlása mint új terápiás elv
Dr. med. Claudia Borchard-Tuch, Zusmarshausen
A roflumilaszt (Daxas®) alkalmazásával 2010 júliusában jóváhagytak egy új orális gyulladáscsökkentő gyógyszert krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelésére. A Roflumilast hosszú távú terápiára javallt súlyos COPD-ben és krónikus hörghurutban szenvedő felnőtteknél, akiknek a bronchodilatátoros kezelés mellett az anamnézisében gyakran előfordultak súlyosbodások. Ezekben a betegeknél a hatóanyag csökkenti az exacerbáció arányát és további javulást mutat a tüdő működésében. Meg kell jegyezni, hogy a roflumilaszt nem közvetlen hörgőtágító, ezért nem alkalmas sürgősségi gyógyszerként. A Nycomed által 2010. júliusában Baden-Badenben rendezett szimpóziumon bemutatták a jóváhagyás szempontjából releváns tanulmányok adatait.
A neutrofilek és az eozinofilek, a makrofágok, a hámsejtek és a T-limfociták hörgőgyulladásban vesznek részt krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD). A gyulladásos sejtek aktivitását intracelluláris biokémiai reakciók kaszkádja szabályozza. A ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) aktiválja a gyulladásos sejtek működését gátló enzimeket. A gyulladásos és strukturális sejtekben a cAMP szintjét a foszfodiészteráz (PDE) 4 enzim szabályozza, amely katalizálja a cAMP lebomlását. A roflumilaszt (Daxas®) hatásmechanizmusa a foszfodiészteráz-4 közvetlen gátlásán alapul, majd az intracelluláris cAMP koncentrációjának későbbi növekedésével. Ennek a mechanizmusnak a klinikai összefüggései a javult tüdőfunkció és az exacerbációs ráta csökkenése.
Farmakokinetika
A roflumilast abszolút biohasznosulása 79%, 500 µg-os egyszeri orális dózis után. A roflumilaszt és fő metabolitja, a roflumilast N-oxid plazmakoncentrációja kb. 99, illetve 97%. A lipofil anyag eloszlási térfogata nagy, körülbelül 2,9 l/kg, 500 µg-os egyszeri bevitel mellett.
A roflumilaszt nagymértékben metabolizálódik az I. fázisban (citokróm P450 izoenzimek, különösen a CYP3A4 és a CYP1A2 révén) és a II. Fázisú reakciókban (konjugáció). A roflumilaszt átlagos plazma felezési ideje körülbelül 17 óra, a roflumilast-N-oxid fő metabolitja, amely szintén gyulladáscsökkentő, körülbelül 30 óra. Az elimináció körülbelül 70% -a vesén keresztül zajlik inaktív metabolitok formájában. A 250 és 1000 µg közötti dózistartományban a roflumilaszt és fő metabolitjának farmakokinetikája arányos a dózissal.
Gyógyszerkölcsönhatások
Nincs bizonyíték a roflumilaszt kölcsönhatásaira a belélegezhető glükokortikoid budezoniddal és a COPD-ben általánosan alkalmazott inhalációs béta2-szimpatomimetikumok salbutamollal és formoterollal. Nem voltak interakciók a ciszteinil-leukotrién 1 (CysLT1) receptor antagonistával montelukaszt vagy digoxinnal, szildenafilmal, warfarinnal és midazolammal sem.
A teofillin egyidejű alkalmazásakor a teljes PDE-4 gátlás 8% -kal nőtt - a teofillinnel történő hosszú távú terápia kísérése nem elegendő az adatok hiánya miatt.
A CYP1A2 gátlókkal, például a fluvoxaminnal és a kombinált CYP3A4/Cyp1A2 gátlókkal, például a cimetidinnel végzett interakciós vizsgálatok szignifikánsan fokozott PDE-4 gátlást mutattak. Ennek megfelelően ezen anyagok egyidejű alkalmazása fokozott expozícióhoz és intoleranciához vezethet a roflumilaszt számára. Ezzel szemben az enziminduktor rifampicin egyidejű bevitele csökkent teljes PDE-4 gátlást eredményezett - ha erős citokróm P450 induktorokat, például fenobarbitált, karbamazepint vagy fenitoint szednek, a roflumilaszt hatékonysága csökken.
Klinikai vizsgálatok
Roflumilast és placebo
A roflumilast jóváhagyása számos randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálat eredményein alapszik, beleértve a két egyéves M2-124 és M2-125 vizsgálatot is, amelyekben összesen több mint 3000 volt vagy jelenlegi dohányos (legalább 20 csomag év) 40 évesnél idősebb, súlyos vagy nagyon súlyos COPD-ben és krónikus bronchitisben szerepelt. A vizsgálatban résztvevők egy másodperces kapacitása (FEV1) a célérték 50% -ánál kevesebb volt a hörgőtágító beadása után. Valamennyi betegnek volt legalább egy olyan súlyosbodása az előző évben, amely glükokortikoid terápiát és/vagy kórházi kezelést igényelt.
A betegek naponta egyszer 500 μg roflumilasztot vagy placebót kaptak orálisan, 52 héten keresztül. Ezenkívül rövid hatású béta2-szimpatomimetikát (RABA) is lehetne használni igény szerinti gyógyszerként. Hosszú hatású béta2-szimpatomimetikummal (LABA) folytatható meglévő terápia folytatható; rövid hatású antikolinerg szerek megengedettek azoknál a betegeknél, akik nem szedtek LABA-kat.
A két kettős-vak vizsgálat elsődleges végpontja a mérsékelt és súlyos exacerbációk arányának csökkenése, valamint a hörgőtágító roflumilast általi alkalmazása előtt mért egy másodperces kapacitás javulása volt.
A meghatározott elsődleges végpontokat mindkét vizsgálatban elértük. A két vizsgálat összesített elemzése betegenként és évenként 1,14 mérsékelt vagy súlyos exacerbációt eredményezett a roflumilaszt mellett, szemben a placebó 1,37 exacerbációjával (relatív kockázatcsökkenés roflumilaszt esetén: 17%; p ®, 2010. július.
Calverley MA és mtsai. Roflumilast tüneti krónikus obstruktív tüdőbetegségben: két randomizált klinikai vizsgálat. Lancet 2009; 374: 685-94.
Fabbri LM és mtsai. Roflumilast közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben, hosszan ható bronchodilatátorokkal kezelve: két randomizált klinikai vizsgálat. Lancet 2009; 374: 695-703.