A rosacea terápiája - gyógyszerkritika - Infomed Online
A rosacea terápiája
Áttekintés
A rosacea, amelyet korábban pattanásos rosacea-nak is neveztek, mivel állítólagos kapcsolata van az acne vulgaris-szal, az arc krónikus gyulladásos bőrbetegsége, amely hajlamos visszatérni. Kezdetben a bőr röpke vörösödése jelentkezik hőérzéssel (kipirulásokkal), amelyet gyakran érzelmek, forró italok vagy alkohol okoznak. Később tartós ödéma, telangiectasia, valamint repedő papulák és papulopustulák alakulnak ki. A legsúlyosabb esetekben granuloma-szerű szöveti hiperplázia, hyperkeratosisos pustulák vagy tályogszerű, vérzéses csomók (rosacea conglobata) alakulnak ki.
A rhinophyma kialakulhat a kötőszövet túlszaporodása és a faggyútüszők hiperpláziája révén az orr területén. Néhány betegnél seborrhea van, van, akinek száraz a hámlása. (A seborrhea nem játszik szerepet a rosacea patogenezisében.) A szemekben a csillók tüszői is érintettek lehetnek, ami kötőhártya-gyulladáshoz vagy blepharitishez vezet; A keratitis és az iritis ritka. Az erek kitágulása a kötőhártyában is előfordulhat.
A rosacea leggyakrabban a 30-50 év közötti betegeknél fordul elő, de a betegség alkalmanként serdülőknél és idős korban is előfordulhat. A rhinophyma szinte kizárólag férfiaknál figyelhető meg. Összességében azonban a nőknél nagyobb valószínűséggel alakul ki rosacea, mint a férfiaknál. A perioralis dermatitis, más néven perioralis rosacea vagy rózsaszínű alakú dermatitis, a hasonló szövettani kép és a rosaceára való gyakori átmenet miatt bekerül a rosacea tünetek komplexébe.
A rosacea etiológiájáról és patogeneziséről számos hipotézis szól, amelyek gyakran csak egyedi megfigyeléseken alapulnak. Legjobb tudomásunk szerint úgy tűnik, hogy a rosacea számos különböző tényezőre hajlamos egyéneknél adott reakciómintaként fordulhat elő. Az alkotmányos rendellenességek miatt az érrendszeri reakcióképesség hyperaemiához, ödémához, kötőszöveti hipertófiához és telangiectasiahoz vezet. Papulákat, pustulákat és néha granulomatosus elváltozásokat okozhat fertőző ágens, pl. B. atkák (Demodex folliculorum) és/vagy immunológiai reakció. A gyomor-bélrendszeri rendellenességekkel, a krónikus kolecisztopátiákkal és a magas vérnyomással fennálló kapcsolatról is szó esik.
Terápiás lehetőségek
A rosacea terápia legfontosabb lehetőségei:
1. A kiváltó tényezők elkerülése (pl. Forró italok, alkohol, értágítók).
2. Sebészeti kezelés: a vaszkuláris elváltozások elektro- vagy lézeres koagulációja; Hipertofikus bőrrétegek eltávolítása rhinophymában.
3. Gyógyszeres terápia.
A rosacea terápiájában alkalmazott összes gyógyszert empirikus tapasztalatok alapján vezették be; Például a tetraciklineket a rosacea és a pattanások közötti hasonlóság miatt használják, a metronidazolt pedig a hüvelyfertőzés miatt kezelt betegeknél a rosacea véletlen javulása miatt. Egyik gyógyszer sem működik a tünetek teljes skáláján. A telangiectasia és az öblítés kezelésére még nincs bizonyított gyógyszeres kezelés. A papulopustuláris formákra és a szem elváltozásaira ható anyagokat vizsgálták a legjobban.
Állítólagos anti-szeborreás hatása miatt a ként a múltban gyakran 2-10% koncentrációban ajánlották. A kénkészítményeket ma is használják itt-ott. A kén hatékonyságáról szóló jelentések többsége nem felel meg a mai értékelési kritériumoknak.
Antibiotikumok
Különböző antimikrobiális gyógyszerek - eritromicin, klindamicin, ampicillin, tetraciklinek és metronidazol - hatást mutattak a papulopustuláris rosaceára. Ezeket a gyógyszereket szisztémásan (orálisan) és lokálisan is használták. Csak a tetraciklint és a metronidazolt használják nagyobb léptékben, és különféle kontrollos vizsgálatokban vizsgálták őket.
A tetraciklinek hatékonysága nem ismert. Úgy gondolják, hogy az antibakteriális hatásnak nincs döntő jelentősége. Megbeszéljük a jól ismert gyulladáscsökkentő hatás hatását, amely állítólag a neutrofil granulociták és a sejtek által közvetített immunreakciók aktivitásának gátlásán vagy a mikrobiális gyulladásos tényezők elnyomásán alapul.
Különböző tanulmányok dokumentálják a tetraciklin (Achromycin®) és az oxitetraciklin (Terramycin®) hatásait a rosacea papulopustuláris formájára és a szemgyulladásra. Kettős-vak vizsgálatban 20 papulopustuláris rosaceában szenvedő beteg kapott egy héten keresztül napi 750 mg-ot, majd öt hétig naponta 500 mg tetraciklint. Ezzel szemben 19 beteg csak egy placebót kapott. Hat hetes kezelés után kiderült, hogy az aktívan kezelt csoportban a papulák és a pustulák száma 81% -kal, a placebo csoportban csak 12% -kal csökkent. A tetraciklinnel kezelt 20 beteg közül 17-ben az elváltozások több mint a felével csökkentek, míg a placebo csoportban csak 19-ből 4-ben. (1) Más vizsgálatokban (2,3) két hónapos 500 mg/nap dózisú tetraciklinnel vagy oxitetraciklinnel végzett kezelés után az erythema intenzitása is csökkent. .
A relapszus aránya viszonylag magas. 68 betegből, akiket 6 hónapon keresztül sikeresen kezeltek tetraciklinnel, 25% -uk a kezelés befejezését követő egy hónapon belül visszaesett; négy évvel később 69% -uknak ismét kezelésre volt szüksége. (4) Két hónapos oxitetraciklin-kezelés után is a betegek 87% -ában 6 hónapon belül ismét fellángoltak az elváltozások.
A bőr rosaceás megbetegedéseinek kezelése sikeres volt, ezért megkísérelték a szembetegségek kezelését is tetraciklinekkel. Kettős-vak vizsgálatban összesen 35 beteg kapott hat héten át oxitetraciklint (500 mg/nap) vagy placebót. A 17 aktívan kezelt beteg közül 11-ben, de a placebo csoport 18 betegéből csak 5-ben a kötőhártya-gyulladás, a blepharitis és a keratitis tünetei jelentősen javultak ez idő után. Másrészt a kötőhártya neovaszkularizációja és a meggyógyult hegek nem reagáltak. A visszaesések gyakoriak voltak, néha közvetlenül a terápia befejezése után. (6)
Más tetraciklinek, mint például a minociklin (Minocin®) vagy a doxiciklin (Vibramycin® stb.), Szintén várhatóan hatással vannak egyes jelentések alapján. Erről azonban nincsenek ellenőrzött vizsgálatok.
A tetraciklinek nincsenek dokumentálva helyi kezelésként a rosaceában.
A tetraciklinek nemkívánatos hatásai főleg a gyomor-bél traktust érintik, olyan tünetekkel, mint émelygés, hányás és enyhe hasmenés. Fototoxikus bőr- és körömreakciók lehetségesek, allergiás reakciók nagyon ritkák. A tetraciklin-rezisztens mikroorganizmusokkal történő szuperfertőzés néha hüvelygyulladáshoz vezethet. Egyéb szövődmények, például pseudomembranosus colitis, nagyon ritkán fordulnak elő egészséges embereknél. A tetraciklinek ellenjavallt veseelégtelenségben, nyolc év alatti gyermekeknél, valamint terhes és szoptató nőknél. Általában azonban a tetraciklin alacsony dózisú (500 mg/nap) terápiáját jól tolerálhatónak tekintik. Egy retrospektív vizsgálatban 325 pattanásos beteget vizsgáltak, akik legalább három évig tetraciklint szedtek. Az egyetlen megbízható laboratóriumi eredmény a betegek 2,5% -ában emelkedett bilirubinszintet talált (7).
A metronidazol hatásmechanizmusa ismeretlen. Gyulladáscsökkentő hatás feltételezhető, mert a metronidazol ugyanazokat a gyulladásos és immunológiai folyamatokat gátolja, mint a tetraciklinek. A rosaceás betegek bőrének mikroflóra antibakteriális hatása nem bizonyítható. Egyelőre nem világos, hogy a metronidazol képes-e elpusztítani a Demodex atkákat.
Az orálisan beadott metronidazol (Flagyl®) hatását papulákon, pustulákon és erythemán számos nyílt tanulmányban vizsgálták. Napi 500 mg átlagos dózis esetén a papulák és a pustulák jelentősen csökkentek a betegek 75-90% -ában egy-két hónap elteltével; az erythema elhalványult, de nem múlt el teljesen. Kettős-vak vizsgálatban a metronidazol (400 mg/nap) ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint az oxitetraciklin (500 mg/nap). (8)
Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos hatások enyhe gyomor-bélrendszeri panaszokból álltak, mint hányinger és hányás, fejfájás és antabusus reakciók alkoholfogyasztás után. Az orális metronidazol terápia nem fogott meg, mert vannak olyan komolyabb mellékhatások, mint például a leukopenia és a perifériás érzékeny neuropathiák. Attól is tartanak, hogy a gyógyszer mutagén, rákkeltő és teratogén lehet. Az állatkísérletek mutagén és rákkeltő hatást mutattak baktériumokon, egereken és patkányokon. Emberekben a metronidazol orális vagy hüvelyi alkalmazása után sem a tumorok felhalmozódása, sem a magzat fejlődési rendellenességei nem voltak megállapíthatók, és ezt sem lehetett teljes bizonyossággal kizárni. (9)
Ornidazolt (Tiberal®) is használtak orálisan metronidazol helyett; ennek ellenére nincsenek megfelelő tanulmányok.
A Metronidazolocal-t évek óta alkalmazzák alternatívaként. A megfelelő készítményt Svájcban Rosalox®-nak hívják. Különböző kettős-vak vizsgálatok megerősítik a metronidazollal végzett helyi kezelés hatását mind a placebóval, mind az orálisan adott tetraciklinekkel összehasonlítva.
Kettős vak vizsgálatban 47 közepesen súlyos vagy súlyos rosaceában szenvedő beteg kilenc héten keresztül napi kétszer 0,75% -os metronidazol-gélt alkalmazott az arc egyik oldalán, a másik oldalon pedig a placebo-gélt. A papulák és a pustulák száma három hét elteltével 36% -kal, a gyógyszer hatására kilenc hét után 65% -kal csökkent. Az erythema intenzitása jelentősen csökkent, de a vörösség nem tűnt el teljesen. A placebóval kezelt oldalon azonban az elváltozások három hét múlva 6% -kal nőttek, és 9 hét után 15% -kal csökkentek. (10) A metronidazol kenőccsel végzett kettős-vak vizsgálat (1%) 81 betegben igazolta a metronidazol jobb hatékonyságát a placebóval összehasonlítva. (11) 76 beteggel végzett összehasonlító vizsgálatban a szájon át alkalmazott tetraciklin (500 mg/nap) valamivel gyorsabban működött, mint egy metronidazol kenőcs 1% -os koncentrációban. Mindkét csoportban a rosacea javult az erythema, a papulák és a pustulák tekintetében a betegek 90% -ában nyolc hét elteltével. (12) A helyi metronidazol-kezelés befejezése után a remisszió körülbelül addig tart, mint az orális tetraciklin-kezelés után. (5)
A káros hatások, például az orális metronidazol-terápia után bekövetkező valószínűsége alacsonyabbnak tűnik helyi alkalmazás esetén. Abszorpciós vizsgálatokban helyi alkalmazást követően legfeljebb metronidazol vagy annak néhány metabolitjának nyoma található a plazmában; a legmagasabb koncentrációk százszor alacsonyabbak voltak, mint az orális metronidazol terápia után. (10) Lehetséges, hogy csak bizonyos metronidazol metabolitok, amelyek a szervezetben anaerob mikroorganizmusok jelenlétében termelődnek, rákkeltő hatásúak. Egy tanulmány kimutatta, hogy az ilyen baktériumok még a rosaceában szenvedő betegeknél is megtelepítik a beleket, de a bőrt nem. Egyformán fordultak elő a kezelési csoportokban és a placebo csoportokban. A vese és a máj laboratóriumi értékei változatlanok maradtak.
Bár nyilvánvalóan nem állnak rendelkezésre kontrollált vizsgálatok, más helyben alkalmazott antibiotikumok (például acne vulgaris esetében) szintén hatásosnak tekinthetők. Számos bőrgyógyász 0,5-2% koncentrációban használja az eritromicint külső szerként a rosacea enyhe formáihoz. Állítólag az eritromicint jobban tolerálja a bőr, mint a metronidazolt.
Izotretinoin
Az izotretinoinnal (Roaccutan®), az A-vitamin savszármazékkal, amelyet a acne vulgaris súlyos formáiban alkalmaznak, sikereket értek el a terápiában rezisztens rosacea papulopustulosa, a rosacea conglobata és a rhinophyma kezelésében. Az izotretinoin hatékonysága feltehetően többek között ismeretlen mechanizmusokon alapszik a faggyú acini méretének csökkenésén és a kifejezett gyulladáscsökkentő hatáson.
Különböző kisebb, ellenőrizetlen vizsgálatokban jó eredményeket találtak: például 13 betegből, akiket izotretinoinnal kezeltek 0,5–1,0 mg/kg/nap dózisban 28 héten keresztül, 12-en jól reagáltak a terápiára. Két-három hetes kezelés után a gyulladásos kivirágzás 50% -kal, 12 hét után 90% -kal csökkent. A seborrhea eltűnt a kezelés során. Az ödéma és az erythema lassan visszahúzódott. A három rhinophymában szenvedő betegnél a faggyútüszők mérete csökkent és az ödéma eltűnt; a rhinophyma kötőszöveti részét nem befolyásolták. (14) Ugyanakkor, amint más vizsgálatok is megerősítik, az orr eredeti alakját csak műtéti eltávolítással kombinálva lehet helyreállítani. (15) Az izotretinoin hatása a kezelés befejezése után még sokáig fennáll. Egy német multicentrikus vizsgálat nyomon követése során 47 betegből csak négyen szenvedtek egy év után kezelést igénylő relapszust. (16) Nem ismert, hogy az izotretinoin hogyan befolyásolja a szemgyulladást. Ismert azonban, hogy maga az izotretinoin is okozhat blepharokonjunktivitist.
A nemkívánatos hatások közül a teratogén hatások, valamint a bőr és a nyálkahártyák kiszáradása (cheilitissel, rhagades és kötőhártya-gyulladással) a legfontosabb. További ismert retinoid hatások a bőr sérülékenysége hosszú terápiák után, izom- és ízületi fájdalmak, gyomor-bélrendszeri panaszok, a vérkép változásai és a vér lipidértékeinek növekedése. Károsodott májműködés esetén óvatosság szükséges. Noha az izotretinoin tartós javulást eredményez a rosacea súlyos formáiban, alkalmazása különféle problémákkal jár. Az izotretinoin-kezelést ezért előnyösen egy dermatológussal együttműködve hajtják végre, aki rendelkezik tapasztalattal a gyógyszerrel kapcsolatban.
Szteroidok
A lokálisan alkalmazott szteroidokat általában nem jelzik a rosaceában. Rövid ideig tartó alkalmazás után a gyulladás csökkenése és az ezzel járó klinikai javulás várható. Az arcon azonban a kortikoszteroidokkal végzett hosszú távú helyi kezelés a bőr jól ismert szteroid atrófiája mellett kifejezett telangiectasiakhoz és papulopustuláris járványokhoz (szteroid rosacea) vezet, különösen a szteroid abbahagyása után. Még a rosacea esetében is, a helyileg alkalmazott szteroid leállítása mindig a klinikai kép hirtelen romlásához vezet. Ezért kortikoszteroid-megvonást ajánlottak, egyidejűleg tetraciklint adva. (17) A szteroidokat legfeljebb rövid ideig szabad használni a bőr vagy a szem bosszantó tüneteinek enyhítésére, amíg egy másik gyógyszer be nem áll. (18)
Gyógyszerek a kísérleti szakaszban
Úgy tűnik, hogy az endorfinok a test saját közvetítői az öblítés kiváltásában. Ennek eredményeként meg kell találni az opiát-antagonistákkal történő öblítés elnyomásának módját. Valójában azt találták, hogy a naloxon (Narcan®) gátolhatja az alkohol által kiváltott kipirulást rosaceás betegeknél. (18) A klonidin (Catapresan®) alacsony, 25-75 mg/nap dózisban megakadályozta az arcöblítés gyakoriságát és intenzitását. (18) az öblítés ellen még mindig túl rosszul dokumentált ahhoz, hogy ezeket a gyógyszereket a gyakorlatban felhasználhassák.
Mivel a rosacea gyulladásos elváltozásait gyakran atkák gyarmatosítják (Demodex folliculorum), ezért kipróbálták a helyi kezelést 0,25% -os koncentrációjú hexaklór-ciklohexánnal (Jacutin®) (hatékony a különböző bőrparaziták ellen). Az elváltozások kezdetben erős fellángolása és az erőszakos égő érzés a terápia második hetében alábbhagyott. 4-6 hét elteltével a papulák és a pustulák meggyógyultak, és az erythema meggyengült. Ugyanakkor az atkák eltűntek a tüszőkből. (19) Crotamitont (Eurax®) is alkalmaztak, és állítólag alacsonyabb gyulladásos reakciót okoz. E két gyógyszer hatását kontrollos vizsgálatok még nem erősítették meg.
Következtetések
A rosacea kezelésénél célszerű a betegség stádiumának és a beteg válaszának megfelelően eljárni. A teljes gyógyulás ritkán valósul meg. A kezelést általában hónapokig vagy évekig megszakításokkal kell folytatni. Egyelőre nem állnak rendelkezésre bizonyított gyógyszerek a kipiruláshoz és a telangiectasiahoz. A tetraciklinek és a metronidazol egyaránt hatékonyak a papulák, a pustulák és az erythema kezelésében. A helyi metronidazol kezelés időnként bőrirritációt okoz, de a korábbi tapasztalatok szerint nem okoz más nemkívánatos hatásokat. A tetraciklinekkel történő orális kezelést kevésbé tekintik problémának, mint az orális metronidazol terápiát. Az izotretinoin-kezelést nemkívánatos hatásai miatt a terápiára rezisztens formákra kell korlátozni. A tetraciklinek a szem rendellenességei ellen választott gyógyszerek.