A sirtuinok képesek ellensúlyozni az öregedési folyamatokat Max-Planck-Gesellschaft
Az öregedési folyamatok szinte minden ismert szervezetben univerzálisan fordulnak elő az élet befejeződött reproduktív szakasza után. Az emberekben, csakúgy, mint más fajokban, az öregedést az általános kondíció csökkenése és az életkorral összefüggő betegségek nagy száma kíséri, csak a cukorbetegséget, az érelmeszesedést, a szív- és érrendszeri és daganatos betegségeket említve. Míg számos munkacsoport és nagy kutatási alapok nagy erőfeszítéseket fordítanak az egyes betegségek kutatására, az öregedési folyamatok vizsgálata még mindig gyerekcipőben jár. Az öregedés molekuláris alapjainak megértése tisztázná az összes korral járó betegség okait is. Számos kutató, köztük Leonard Hayflick, a korkutatás úttörője, nagyobb erőfeszítésekre és a kutatási alapok fokozására szólít fel [1]. Vitathatatlan, hogy a genetikai és epigenetikai tényezők kiemelkedő szerepet játszanak az öregedésben. Az elmúlt években a sirtuins családja életet meghosszabbító tulajdonságai miatt a kutatási érdeklődés középpontjába került.
A sirtuinokat az emlősök genomjában egy olyan géncsalád képviseli, amely hét különböző sirtuin molekulát kódol (Sirt1 - Sirt7). A legtöbb sirtuin enzimatikus deacetiláz aktivitással rendelkezik. Ellentétben a hagyományos enzimatikus dezacetilezéssel, ahol az acetilcsoportok egyszerű, egylépéses reakcióban (a különböző hiszton-deacetilázokból ismert reakcióban) elszakadnak a célfehérjéktől, a sirtuin-specifikus dezacetilezés kétlépéses reakció. Oxidált NAD + szükséges társszubsztrátként az acetilcsoport felvételéhez. A dezacetilezett fehérje mellett a reakció végtermékei a nikotinamid (NAM) és az O-acetil-ADP-ribóz. A hét emlős sirtuin közül a Sirt1, Sirt2, Sirt3 és Sirt5 rendelkezik ezzel a tipikus dezacetilezési aktivitással. Úgy tűnik azonban, hogy a Sirt4 és a Sirt6 a NAD + -ot használja a célfehérjék ADP-ribózának, majd mono-ADP-ribozilezésének szétválasztására, így ez a két sirtuin mono-ADP-ribozil-transzferázként működik. Eddig semmi sem volt ismert a Sirt7 enzimatikus aktivitásáról [4].
Mivel a NAD + elérhetősége a sejtek anyagcseréjétől és az energia állapotától függ, a sirtuinok aktivitását az oxidált és a redukált NAD aránya is szabályozza (NAD +/NADH). A NAD +/NADH arány viszonylag magas a nyugalmi sejtekben, amelyek energiáját főleg az oxidatív anyagcseréből nyerik. Ezzel szemben az erősen osztódó sejtek anaerob energiatermelésre kapcsolnak, és a NAD +/NADH hányados csökken [5]. Az élettartam szabályozásában központi szerepet játszik a sirtuin funkció és a sejtanyagcsere közötti szoros kapcsolat. A sirtuinokra például szükség van a kalória-korlátozás életet meghosszabbító hatásához. A csökkentett kalóriabevitel az összes eddig vizsgált állat, beleértve az emlősöket is, az általános erőnlét növekedéséhez és az élettartam növekedéséhez vezet. Egerekben a Sirt1 aktivitás megnő a kalória-korlátozás során [6,7].
A szív- és tüdőkutatással foglalkozó MPI munkacsoportja kezdetben a legkevésbé ismert sirtuin, a Sirt7 funkciójának vizsgálatára koncentrált. A tudósok be tudták mutatni, hogy a Sirt7 beavatkozik az öregedési folyamatba: Az általuk termelt Sirt7-hiányos egerek számos korai öregedési jelet mutatnak, és életkoruk jelentősen lerövidül.
A Sirt7-hiányos egerek gyorsabban öregednek
A Sirt7 knockout egerek gyorsabban öregednek: csökkent testméret és lordokyphosis. A bal oldalon egy hat hónapos vad típusú kontrollegér és egy Sirt7 génhiányos egér látható. A Sirt7 knockout egér csökkentett testmérete már ebben a korban nyilvánvaló. Jobb oldalon, szintén hat hónapos korban, egerek röntgenképei láthatók, amelyek a gerinc görbületét mutatják a Sirt7 knockout egérben.
Homológ rekombinációval a tudósok eltávolították a Sirt7 gént az egér genomjából, és létrehoztak egy Sirt7 hiányos egér törzset (Sirt7 -/-). A Sirt7 -/- állatok nem mutattak nyilvánvaló fenotípusos változásokat az élet első hónapjaiban. Az első életév második felében azonban a korai öregedés számos jele figyelhető meg. A Sirt7 -/- állatok 7 - 9 hónapos korukban a gerinc görbületét (lordokyphosis), csökkent bőr alatti zsírréteget és csökkent testtömeget, fokozott gyulladásos folyamatokat, csökkent regenerációs potenciált stb. Mutatnak (1. ábra). Ezenkívül ezekben az egerekben az általános stressz-védekezési mechanizmusok gyorsan hanyatlanak. Ez például abban áll, hogy képtelen fenntartani a testhőmérsékletet hideg állapotban, vagy a vércukorszintet, ha nincs étel. A Sirt7 -/- egerek élettartama jelentősen lerövidült (kb. 50%), ami hatékonyan bizonyítja ennek a molekulának a jelentőségét a normális életkorban.
A Sirt7 hiánya korai szívhipertrófiához és gyulladáshoz vezet
Szív hipertrófia és fibrózis a Sirt7 mutánsok szívizomában. A kontroll (A, B) és a Sirt7 knockout egerek (C, D) myocardiumának szövettani szakaszainak mikroszkópos képei. A hipertrófiát nagyobb kardiomiociták ismerhetik fel (a kardiomiocita-specifikus α-aktin vörös színű). A zöld kollagén III festés jelzi az extracelluláris mátrix fibrotikus tágulását a Sirt7 -/- egerekben. A kék DAPI festés láthatóvá teszi a sejtmagokat.
A Sirt7 -/- egerek nem megfelelő anyagcsere-adaptációja a különféle élelmiszerellátásokhoz
A zsírtartalmú étrend után a Sirt7 génhiányos egerek májának zsírfelhalmozódásának hiánya. Mikroszkópos képeket mutatunk be a májszakaszokról a kontroll (A, C) és a Sirt7 knockout egerekből (B, D). Mindkét állatcsoportot magas zsírtartalmú étrendnek vetették alá hat héten keresztül. A vad típusú egerek nagyobb mennyiségű triglizeridet tárolnak a májban, amelyet itt az olajvörös festés mutat. A knockout egerek jelentősen csökkent képességet mutatnak a májban a zsír tárolására. C-ben és D-ben az A és B szakaszok nagyobb nagyításai láthatók.
Az elsődleges Sirt7 -/- hepatociták inzulinrezisztensek
kilátások
Összefoglalva feltételezhető, hogy a sirtuinok egy egyetemes, ősi program szabályozóiként működnek. Mindig különösen aktívak, ha a szervezetnek mozgósítania kell túlélési képességeit, mint a már említett élelmiszerhiányban, de sok más stressz esetén is, például nátha, meleg, fertőzések, stressz stb. Lehetséges-e a sirtuinok használata a stressztől függetlenül Az inger tartós aktiválása az életkor javulásához vezethet.