A szérum és a glükokortikoidok által indukálható kináz-1 gén polimorfizmusai összefüggenek a vérnyomással és

glükokortikoidok

  • alanyok
  • absztrakt
  • bevezetés
  • Mód
  • Nemzetközi magas vérnyomás pathotípuscsoport
  • A vizsgálat résztvevői és a protokoll
  • Laboratóriumi elemzés és vérnyomásmérés
  • SGK1 genotipizálás
  • Statisztikai analízis
  • Eredmények
  • Az SGK1 genotípus megnövekedett vérnyomással társul a magas sótartalmú étrenden végzett hipertóniás vizsgálatban résztvevőknél
  • Az SGK1 genotípus és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása
  • Feltáró elemzés
  • Az SGK1 genotípusa és a vese plazma áramlása
  • SGK1 genotípus hipertóniás altípusokban
  • vita

Videó: Dez-γ-karboxi-protrombin és α-fetoprotein mint biomarkerek a korai detektáláshoz. (2020 november).

alanyok

absztrakt

bevezetés

A szérum- és glükokortikoidokkal indukálható kináz 1 (SGK1) fontos szabályozója az epitheliális Na + csatorna aktivitásának (ENaC), és szerepe az aldoszteron által kiváltott nátrium visszavételében a vesében. 1 Az SGK1 expresszióját az intravaszkuláris térfogat változásai és az mineralokortikoidok szabályozzák. 1,2, az SGK1 gént nem tartalmazó egerek nem képesek megfelelően növelni az ENaC expresszióját és aktivitását, ami a nátrium-korlátozott étrenden csökkent nátriumfelszívódást és hipotenziót eredményez, ami a vérnyomás fenntartása miatt nátrium-függőséget eredményez (BP ) vezet. 3 Emberekben a megnövekedett étkezési sófogyasztás a vérnyomás emelkedéséhez vezet egyeseknél, de nem minden egyénnél, függetlenül a magas vérnyomástól. 4, 5 A BP válasz változékonysága részben a génkörnyezettel való kölcsönhatásoknak tulajdonítható. 6.

Feltételeztük, hogy az emberi genetikai SGK1 polimorfizmusok összefüggenek az étrendi sóbevitel BP-reakciójával, ami viszont megváltoztatja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAA) aktivitását. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez genotipizáltuk az egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) az SGK1-ben egy magas vérnyomású kaukázusi egyének csoportjában, akik szigorú étrend-só protokollon estek át, beleértve a vérnyomás és az RAA rendszer aktivitásának értékelését, végrehajtják. Ezután megvizsgáltuk, hogy ezek az eredmények kiterjedtek-e egy külön normotenzív kaukázusi csoportra, akik elvégezték ugyanazt a protokollt.

Mód

Nemzetközi magas vérnyomás pathotípuscsoport

A tanulmányban közölt adatok az International Hypertension Pathotypes (HyperPath) csoporttól származnak. Ezt a csoportot 1992-ben alapították, hogy az emberi hipertónia genetikai alapjait közbenső fenotipizáló megközelítéssel jellemezzék - a populációban előforduló közös örökletes tulajdonságok, amelyek meghatározzák az alcsoportot, és egyúttal irányítják a jelölt gének kiválasztását. 7 A genetikai különbségek kimutatásának képességének javítása érdekében ebbe a vizsgálatba normotenzív anyagokat vontak be, amelyekhez nem volt szükség örökletes hajlamra, pl. B. Első fokú rokonok magas vérnyomásban, koszorúér-betegségben vagy diabetes mellitusban.

A vizsgálat résztvevői és a protokoll

Az elsődleges vizsgálati eredmény a BP reakciója volt az étrendi sóbevitelre magas és alacsony sótartalmú körülmények között az SGK1 genotípus állapota szerint. A magas vérnyomásban szenvedő kaukázusi vizsgálat 421 önkéntesét és a HyperPath csoportban részt vevő 152 normotenzióval rendelkező kaukázusi vizsgálatból származó önkéntes adatait elemezték. Ennek a csoportnak a részleteit korábban leírták, de az ebben a kéziratban bemutatott elemzések eredetiek és korábban nem jelentettek róla. 4, 8, 9 Röviden, a résztvevőket a brighami klinikai kutatóközpontokban és a női kórházban képezték ki a bostoni (Massachusetts, USA), Utah Egyetemi Orvosi Központ Salt Lake City-ben (UT, USA), a Vanderbilt Egyetemen Nashville-ben, Tennessee, USA. Broussais Kórház Párizsban, Franciaország és a La Sapienza Egyetem Rómában, Olaszországban. Az Intézményi Felülvizsgálati Testület minden helyszínen jóváhagyta a vizsgálati protokollt, és a vizsgálat valamennyi résztvevőjének beleegyezését megszerezték a beiratkozás előtt.

SGK1 genotipizálás

Az egyetlen nukleotid polimorfizmust mind a CEU, mind az YRI populációból HapMap (II. Fázis, 2008. november) szelektálta a rendelkezésre álló variáció maximalizálása érdekében a chr6: 134 532 082–134 537 695 kromoszóma koordináták alkalmazásával, beleértve az 5 kb-os szélső régiókat. Tizennégy jelölt SNP-t választottunk ki, amikor r 2> 0,8 szükséges. Ezen 14 SNP genotipizálását a HyperPath vizsgálati populációkban végeztük az Illumina Bead Station GoldenGate platform (Illumina Inc, San Diego, Kalifornia, USA) alkalmazásával. Valamennyi SNP genotípusának kiteljesedési aránya> 95% volt (1. táblázat).

Statisztikai analízis

Eredmények

Az SGK1 genotípus megnövekedett vérnyomással társul a magas sótartalmú étrenden végzett hipertóniás vizsgálatban résztvevőknél

glükokortikoidok

A magas sótartalmú étrend szisztolés vérnyomása az SGK1 genotípustól függően különbözik a hipertóniás vizsgálatban résztvevők részvételével. Alacsony sótartalmú étrend esetén nincs különbség a vérnyomásban genotípus szerint (P = 0,890, P = 0,512). Az 1, 1 jelentése a fő allél homozigóták. A 2, 2 a gyenge allél homozigótákat képviseli. A hibasávok szemet képviselnek

Az SGK1 genotípus és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása

Az étrendi sóbevitelre adott BP reakcióval összhangban a 2758151 és a 9402571 számú SGK1 genotípust összefüggésbe hozták az RAA rendszer válaszával az étrendi sóbevitelre. Alacsony sótartalmú étrenden a PRA szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a résztvevőknél, akik homozigóták voltak a fő allélre, mint azok, akik kisebb alléleket kaptak (2). Ezt a genotípus-különbséget magas sótartalmú étrend mellett figyelték meg (PRA: ng ml -1 h -1 (95% CI); rs2758151: major allelhomozigóta 0,42 ng ml -1 h -1 (0, 28, 0,63); kisebb allélhordozó nem figyelhető meg 0,50 ng ml -1 h -1 (0,33, 0,75); a kis allél homozigótái 0,50 ng ml -1 h -1 (0,29, 0,84), P = 0,125; rs9402571: 0,42 ng ml -1 h -1 (0,30, 0,58); 0,45 ng ml -1 h -1 (0,32, 0,65); 0,61 ng ml -1 h -1 (0, 28, 1, 33), P = 0,264). Az étrendi beavatkozás sorrendjét nem tapasztaltuk a PRA-ra (P = 0,65). Nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az SGK1 genotípus és az aldoszteron szintek között magas vagy alacsony sótartalommal (az adatokat nem közöljük).

glükokortikoidok

Az alacsony sótartalmú étrend plazma renin aktivitása a hipertóniás vizsgálatban résztvevők között eltér az SGK1 genotípus szerint. Az 1, 1 jelentése a fő allél homozigóták. A 2, 2 a gyenge allél homozigótákat képviseli.

Feltáró elemzés

Az SGK1 genotípusa és a vese plazma áramlása

Elsődleges eredményeink arra utalnak, hogy az SGK1 genotípus megjósolja a BP és RAA rendszerek reakcióját az étrendi só változásaira. Beszámoltunk az erek sóérzékenységének megváltozásáról az emberi magas vérnyomásban. 18., 19. Megvizsgáltuk, hogy a genotípus állapota összefüggésben van-e az étrendi sóbevitel megújulásával kapcsolatos válasz változásával. A para-aminohippurát-clearance módszerrel mért vese plazmaáramlás ebben az elemzésben jelentősen megnőtt az alacsony sótartalomtól a magas sótartalomig (477,5 ± 99,0 ml –1 perc –1 1,73 m 2 -re, szemben az 504-gyel, 3 ± 101,7 ml −1 perc -1/1,73 m 2) 2, P = 22, feltételezhető az aldoszteron és az SGK1 genotípus közötti kapcsolat. Annak ellenére, hogy a PRA genotípusonként különbözik egymástól, nem figyeltünk meg szignifikáns összefüggést az aldoszteron szintekben. Ennek oka lehet a teszt érzékenységének korlátozása vagy a renin és az aldoszteron szekréció közötti normális fiziológiai kapcsolat részleges elválasztása.

Mi magyarázhatja a sóérzékenység és az SGK1 genotípus állapota közötti összefüggést? Mi és mások beszámoltunk arról, hogy a renovaszkuláris funkció az étrendi sóbeviteltől függ, a magas sóbevitel fokozott veseplazma áramláshoz vezet. 23 E kapcsolat elvesztése megfigyelhető a magas vérnyomás sóérzékeny formáiban is. 13 Ezért megvizsgáltuk, hogy a vese plazma áramlásának reakciója az étrendi sóbevitelhez összefügg-e az SGK1 genotípussal, és nem találtunk különbséget. Ez azt jelzi, hogy annak ellenére, hogy a legfontosabb allélhordozókban megemelkedik a vérnyomás, a vese érrendszerben nem növekszik a véráramlás - hasonlóan ahhoz, amit általában leírtak a sóérzékeny magas vérnyomás esetén.

Az SGK1 genotípus és a vérnyomás sóérzékenységével való összefüggés másik lehetséges mechanisztikus magyarázata megtalálható a nátrium tubulus kezelésének vizsgálatával állatmodellekben. Az SGK1 knockout egér alacsony nátriumtartalmú étrenden hipotenziót fejleszt, mivel az SGK1-függő ENaC aktivitás a vesetubulusban nem szabályozható, és a nátrium felszívódása megnő. Noha nem találtunk humán analógot az SGK1-KO egérre, eredményeink arra utalnak, hogy az SGK1 fő alléljeiben magas sótartalmú étrend esetén a vérnyomás emelkedése az SGK1 aktivitásának növekedését jelentheti. Az SGK1 aktivitás növekedése viszont növelheti az ENaC aktivitást és a nátrium felszívódását, és hozzájárulhat a megnövekedett vérnyomáshoz.

A magas vérnyomásban szenvedő betegek csaknem felének bizonyos sóérzékenysége van. Ezenkívül a sóérzékenység a magas vérnyomással és a normális vérnyomással társul, függetlenül a kardiovaszkuláris eseményektől. 25, 26 Csoportunkban kimutattuk a kapcsolatot a vérnyomás sóérzékenysége és a genotípus között hipertóniás betegeknél. Ez összhangban áll a sóra való érzékenység genetikai hajlamával. Valójában azt találtuk, hogy a genotípus státusza két jól leírt, örökletes sóérzékeny csoport megnövekedett valószínűségével függ össze a hipertóniás populációban. alacsony reninszintűek vagy nem moduláló magas vérnyomásban szenvedők. 14, 27, 28 Más genetikai asszociációkat figyeltek meg ezekben a nagyrészt örökölhető alcsoportokban, beleértve a megváltozott nátrium- vagy térfogatú homeosztázissal kapcsolatosakat is. 29, 30, 31 Adataink tehát bizonyítják az SGK1 jelentõs génjelölt jelentõségét azon alcsoportok azonosításában, amelyek részesülhetnek a nátrium/térfogat homeosztázis mediátorait megcélzó terápiákból.

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hogy az SGK1 gén polimorfizmusai összefüggenek a sóbevitelre adott vérnyomás-reakcióval és a magas vérnyomásban szenvedő betegek RAA-rendszerének aktivitásával. Ez nyomokat adhat a sóérzékeny magas vérnyomás hátterében álló mechanizmusokról és a populációban a magas vérnyomásra hajlamosító tényezőkről. Jövőbeni vizsgálatokra van szükség ennek a szerepnek a tisztázására, és annak eldöntésére, hogy az SGK1 genotípus státusza képes-e azonosítani azokat az egyéneket, akik pozitívak a hipertónia kezelésének bizonyos nem farmakológiai (sókorlátozás) és farmakológiai megközelítései szempontjából.