A Tau és a központi inzulinjelzés kölcsönös kapcsolata - Milyen következményekkel jár
Aurélie Joly-Amado 1, **, Maud Gratuze 2, *, Hamza Benderradji 3, Didier Vieau 3, Luc Buée 3 és David Blum 3 *, **
1 Byrd Alzheimer Intézet, Molekuláris Farmakológiai és Élettani Tanszék, University of South Florida, Tampa, FL, USA
2 A Centre hospitalier de l'Université Laval de Québec kutatóközpontja, idegtudományi tengely, Laval Egyetem, Québec, QC, Kanada
3 Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, UMR-S 1172 - JPArc, „Alzheimer & Tauopathies”, LabEx DISTALZ, F-59000 Lille, Franciaország
Az Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív betegség, amelyet kognitív deficitek és neuropatológiai károsodások (Tau aggregátumok és amiloid plakkok), de anyagcsere és neuroendokrin rendellenességek is jellemeznek. E patofiziológiai folyamatok mögött álló mechanizmusok továbbra sem ismeretesek, de a központi inzulinrezisztencia kialakulásából fakadhatnak. Az inzulin megváltozott hatását az AD-ben szenvedő betegek agyában súlyosbító tényezőként írták le a tau és az amiloid károsodásban, valamint a kognitív károsodásban. Ennek a központi rezisztenciának az eredete sokkal kevésbé ismert, de magában foglalja a Tau fehérjét, ami arra utal, hogy egy ördögi kör létezik, amely hozzájárul a klinikai tünetek megjelenéséhez és progressziójához. Jelen áttekintés célja az inzulin agyban betöltött szerepének és a Tau fehérjéhez való viszonyának AD és Tauopathiákban való jelenlegi megértése.
Az Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív betegség, amelyet elsősorban kognitív deficitek és neuropatológiai elváltozások, például Tau-aggregátumok és amiloid plakkok jellemeznek, de metabolikus és neuroendokrin rendellenességekkel, például az agyi inzulin károsodásával is társulnak. E tünetek eredete, valamint a patológiához és a kognitív rendellenességekhez való viszonyuk azonban továbbra sem ismert. Az inzulin egy hormon, amely részt vesz a perifériás és a központi energia homeosztázisának szabályozásában, és az inzulinrezisztens állapot a demencia fokozott kockázatával függ össze. Ma már jól bebizonyosodott, hogy az agy inzulinrezisztenciája súlyosbíthatja a Tau elváltozásokat. Ezzel szemben a legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a Tau fehérje képes modulálni az inzulin jelátvitelét az agyban, létrehozva egy ördögi kört, amely kiváltja a kóros AD-t. Jelen áttekintés célja az inzulin agyban betöltött szerepének és a Tau fehérjével való kapcsolatának jelenlegi megértése az AD és a Tauopathies összefüggésében.
AJA és MG egyformán járultak hozzá ehhez a felülvizsgálathoz
A cikk a Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0) által meghatározott feltételek mellett jelent meg, amely korlátozások nélkül engedélyezi bármely médiumban történő felhasználást, terjesztést és sokszorosítást, az eredeti kiadvány helyes hivatkozása esetén.
Normál és kóros Tau fehérje
Az 1975-ben felfedezett Tau fehérje elsősorban neuronális fehérje, amely túlnyomórészt az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában található neurofibrilláris degenerációkat (DNF) képezi [1]. A Tau hat izoformája expresszálódik a felnőtt emberi agyban a génből előállított pre-messenger RNS alternatív splicingje után mapt (mikrotubulusokkal társított fehérje Tau). A Tau fontos szerepet játszik a mikrotubulusok polimerizációjában és stabilitásában, és részt vesz különféle sejtes folyamatokban, például morfogenezisben, sejtosztódásban és intracelluláris kereskedelemben. Mikrotubuláris szerepe mellett a Tau szabályozza az egyéb idegsejtek funkcióit, különösen a szinaptikus és a nukleáris szinten. Idegsejtek is szekretálják, bár a fehérje extracelluláris formájának biológiai funkciója még mindig kevéssé ismert (áttekintést lásd [2]).
A Tau fehérje több mint 85 foszforilációs helyet tartalmaz. Hiperfoszforilációja konformációs változásokhoz vezet, csökkentve a mikrotubulusok iránti affinitását, és elősegíti oligomerek formájában történő felhalmozódását, aggregációját és neurofibrilláris degenerációk (DNF) kialakulását, amelyek a tauopathiáknak nevezett neurodegeneratív betegségek nagy csoportjában találhatók [2]. A Tau hiperfoszforiláció a kinázok és a foszfatázok közötti egyensúlyhiány eredménye. A kinázok közül a GSK3-β (glikogén-szintáz-kináz-3β) több mint 30 helyen képes foszforilálni a Tau-t, és úgy tűnik, hogy alapvető szerepet játszik a DNF és az Alzheimer-kór kialakulásában. A foszfatáz PP2A (fehérje foszfatáz 2A) hozzávetőlegesen a Tau-foszfatáz aktivitás 70% -át adja [3]. Megjegyezzük, hogy a Tau fehérje több kináza és foszfatáza is részt vesz az inzulin szignál kaszkádban (1. és 2. ábra).
Alzheimer-kórban a DNF spatiotemporális progressziója az entorhinalis kéregből és a hippocampusból az izokortikális területekre korrelál a betegeknél megfigyelt kognitív deficitekkel [4], ami arra utal, hogy a Tau patológia kulcsfontosságú szerepet játszik a betegségben megjelenő memóriazavarban. . Ezekkel a központi rendellenességekkel együtt a betegség korai szakaszában a betegek perifériás anyagcserezavarokkal, például fogyással, a szénhidrát homeosztázis változásával vagy a biológiai ritmus rendellenességeivel (megváltozott alvás-ébrenléti ciklus) jelentkezhetnek, de változhatnak a cirkadián szabályozásában is a suprachiasmatikus maghoz, például a melatonin termelődéséhez), különösen a hipotalamusz ellenőrzése alatt működik. Ezek a változások összhangban vannak azzal a ténnyel, hogy az AD-ben szenvedő betegek nagy részének így DNF- és amiloid plakkok vannak jelen a hipotalamusz szintjén [5, 6], különböző régiók korai bevonásával (I. táblázat).
Az Alzheimer-kórban (AD) szenvedő betegeknél tapasztalt hipotalamusz elváltozások összefoglalása és az AD néhány egérmodellje.