A tipranavir a HIV-fertőzés kezelésében

Hendrik Streeck és Jürgen Kurt Rockstroh, Bonn

proteáz inhibitor

A HIV-fertőzés kezelésére szolgáló rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) drámai módon javította a HIV-fertőzöttek prognózisát és hosszú távú túlélését. A nem megfelelő vírusszuppresszió, az elégtelen megfelelés és a terápia megszakítása azonban a különböző antiretrovirális gyógyszerekkel vagy egész anyagcsoportokkal szembeni rezisztencia fokozódó kialakulásához vezet. 2005 októbere óta a tipranavirt (Aptivus®), egy új proteáz-gátlót engedélyezték antiretrovirális előkezelt HIV-betegek kezelésére, amely felépítéséből adódóan részben hatékony más vírusokkal szemben, amelyek rezisztensek más proteáz-gátlókkal szemben. A következő áttekintés bemutatja a tipranavir farmakodinamikai jellemzőit, valamint farmakokinetikai profilját, gyógyszerkölcsönhatásait és az új proteáz inhibitor hatékonyságára és tolerálhatóságára vonatkozó legfontosabb tanulmányi eredményeket.
Gyógyszerterápia 2006; 24: 342-50.

A proteázgátlók (PI) 1995 óta döntően forradalmasítják a HIV-fertőzés kezelését, és azóta is fontos elemei a rendkívül aktív antiretrovirális terápiának (HAART). A különféle antiretrovirális gyógyszerek egyre növekvő alkalmazásával a HIV-fertőzés kezelésében súlyos problémaként jelentkezett a betegek megfelelőségének hiánya, a vírus szuppressziójának elégtelensége és a terápia megszakítása, az egyes gyógyszerekkel vagy teljes anyagcsoportokkal szembeni rezisztencia kialakulása.

A gyógyszer-rezisztens HI-vírusok előfordulását jelenleg akár 87% -ra becsülik azoknál a betegeknél, akik korábban kórtörténetükben antiretrovirális gyógyszereket szedtek, és a HIV mérhető mértékben megnőtt, ami jelentősen korlátozza a későbbi kezelési lehetőségeket [1]. Egy másik probléma az új, már rezisztens mutánsokkal történő fertőzések növekvő aránya. Egy Európában végzett többközpontú vizsgálatban, amelyen több mint 1600 újonnan diagnosztizált HIV-beteg vett részt, az elsődleges rezisztencia mutációk előfordulása 1996 és 2002 között már 10% körüli volt [2]. Bár a proteázinhibitorokkal szembeni rezisztencia, ellentétben a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NNRTI-k), amelyekben egy pont mutáció elegendő a teljes anyagosztály hatékonyságának elvesztéséhez, ennek ellenére több rezisztenciamutáció halmozódása szükséges az úgynevezett viszonylag magas genetikai gátló rezisztencia a proteáz inhibitorokkal szemben nem ritka.

Számos anyagosztály (proteáz inhibitorok, NNRTI és NRTI = nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok) hatékonyságának elvesztése egy betegnél ezért kiemelkedő problémát jelentett a HIV-gyógyászatban (gyógyító terápia), mivel a megfelelő vírusszuppresszió szinte lehetetlennek tűnt. hogy a betegség progresszióját már ne lehessen kellően lelassítani. Ezekkel az úgynevezett multi-rezisztens vírusokkal járó elsődleges fertőzéseket is egyre inkább megfigyelik [3]. Az egy vagy több antiretrovirális gyógyszerrel szemben rezisztens vírusizolátumok felhalmozódása és szaporodása hangsúlyozza az újabb gyógyszerek kifejlesztésének fontosságát.

Az Aptivus®-t (Tipranavir, TPV) 2005 októbere óta engedélyezik új krónikus HIV-fertőzés kezelésére szolgáló HIV-proteáz-gátlóként Európában. A tipranavir a nem-peptid proteáz inhibitorok (NPPI) osztályába tartozik, amelyek némelyike ​​hatékony olyan HIV izolátumok ellen is, amelyekben a klasszikus petidomimetikus proteáz inhibitorok már elvesztették hatékonyságukat. Ez a tulajdonság teszi a tipranavirt érdekessé olyan HIV-fertőzött betegek kezelésében, akiket már előkezeltek proteázgátlókkal, vagy akiknek a vírusa rezisztens a proteázgátlókkal szemben.

A cselekvés mechanizmusa

A tipranavir gátolja a HIV proteázt, a HIV replikációs ciklus egyik kulcsenzimjét [4]. A HIV proteáz feladata az elsődleges vírus transzkripciós termék, a gag-pol poliprotein funkcionális végtermékekre bontása. Ha ez a proteolitikus feldolgozás nem megy végbe, vírusrészecskék keletkeznek, amelyek elvesztették fertőzőképességüket.

Jelenleg az összes rendelkezésre álló proteázinhibitor peptidszerkezettel rendelkezik. A tipranavir más rezisztencia profilja a többi proteáz inhibitorhoz képest azzal magyarázható, hogy nem peptid szerkezetű (1. ábra). Ez a szerkezet azt jelenti, hogy a tipranavir kisebb számú hidrogénkötést képez a HIV proteáz aktív központjában, és sokkal rugalmasabban illeszkedik a proteáz aktív központjába [5].

A tipranavir vírusellenes hatékonysága

A tipranavir antiretrovirális aktivitását számos tanulmány bizonyította [5, 9–13]. A BI 1182.52 (n = 216) dózis-megállapító vizsgálatban egy olyan proteázinhibitort, amelynek terápiája sikertelen volt az előzetesen kezelt betegeknél, 2 hétig tipranavir/r-re cserélték, anélkül, hogy a többi antiretrovirális gyógyszeren változtatásokat végeztek volna. A tipranavir/r funkcionális monoterápiának tekinthető ebben a 2 hétben. Az első két hétben a HIV vírus mennyisége körülbelül egy log szinttel csökkent [14].

Egy további vizsgálatban 31 beteg, akiket korábban nem kezeltek antiretrovirális gyógyszerekkel, 14 nap alatt kaptak tipranavirt/r monoterápiában, különböző dózisokban [15]. A vírusszint csökkenése nagyobb volt a ritonavirral fokozott karban -1,64 log10 HIV/RNA/ml kópia/ml-vel, mint a nem felerősített csoportban -1,43 log10 HIV/RNS/ml kópiával. Mindkét vizsgálat igazolni tudta a tipranavir vírusellenes hatékonyságát. A dózis-megállapító vizsgálatok alapján a napi kétszer 500/200 mg tipranavirt határozták meg a leghatékonyabb és tolerálható dózisnak. Ezt az adagot a III. Fázisú vizsgálati programban tovább vizsgálták.

Farmakokinetika

Abszorpció

Úgy tűnik, hogy a tipranavir csak korlátozott mértékben szívódik fel enterálisan, de abszolút abszorpciós értékek még nem állnak rendelkezésre. Étkezés közbeni egyidejű bevétele növeli a tipranavir toleranciáját; a megváltozott felszívódási sebességről még nem ismertek adatok. Bizonyos bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a tipranavir felszívódása bizonyos antacidok szedésekor csökken (lásd a kölcsönhatásokról szóló részt). A csúcs plazmaszint körülbelül 1–5 óra múlva érhető el [6].

terjesztés

A tipranavir több mint 99,9% -kal kötődik a plazmafehérjéhez, függetlenül a ritonavir (RTV) egyidejű bevitelétől [6]. 500 mg tipranavir és 200 mg ritonavir kombinációban a maximális tipranavir plazmakoncentráció (Cmax) nőknél 94,8 ± 22,8 µmol, férfiaknál 77,6 ± 16,6 µmol 3 óra elteltével. A reggeli bevitel előtti átlagos mélységi szint nőknél 41,6 ± 24,3 µmol, férfiaknál 35,6 ± 16,7 µmol.

A vér-agy gát folyadékba vagy spermába jutását még nem vizsgálták.

anyagcsere

A tipranavir a citokróm P450 (CYP) enzimrendszeren keresztül biotranszformálódik, és a CYP3A4 izoenzim induktoraként is működik. A tipranavir kellően magas plazmaszintjének eléréséhez napi kétszer 200 mg ritonavirral történő emlékeztető emelés szükséges (= tipranavir/r).
A ritonavir a CYP3A4 erős gátlója. A ritonavir erős gátló hatása felülmúlja a CYP3A4 mérsékelt indukcióját a tipranavir hatására, így a rendszeren keresztüli gyógyszer interakciók lehetségesek a tipranavir/r-rel (lásd: kölcsönhatások más gyógyszerekkel) [6–8]. Önmagában a tipranavir esetében a ritonavirral történő emelés legalább 4-szeresére növeli a Cmax-ot, a Cmin pedig legalább 20-szorosára.

megszüntetése

A tipranavir/r tényleges átlagos eliminációs felezési ideje 5,5 (nők) és 6 (férfi) óra. Legtöbbje a széklettel ürül, míg a vizelettel csak körülbelül 4,4% ürül a tipranavir glükuronid konjugátumaként. Mivel a tipranavir nem, vagy csak kis mértékben eliminálódik a vesén keresztül, veseelégtelenség esetén nincs szükség dózismódosításra.

A tipranavir egy P-glikoprotein (Pgp) szubsztrát, gyenge Pgp inhibitor és erős Pgp induktor, és ezáltal az enterociták apikális Pgp transzporterén keresztül erősíti a xenobiotikumok ATP-függő felszabadulását. Noha a ritonavir Pgp inhibitor, az egyensúlyi állapot nettó hatásának indukciója túlsúlyban van az engedélyezett dózisnál.

Klinikai vizsgálatok

Számos nemzetközi vizsgálatot végeztek antiretrovirális naiv és korábban kezelt betegek hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára. A következőkben a tipranavir hatékonyságának értékelésére vonatkozó releváns vizsgálatokról számolunk be. Ezután a vírusrezisztencia-profilt részletesebben megvizsgáljuk, mivel itt egyértelművé tehető a döntő különbség a többi proteáz-gátlóval szemben.

RESIST-1 és RESIST-2

A RESIST vizsgálatok a tipranavir értékelés két fontos III. Fázisú programja. A RESIST-1-et az USA-ban, Kanadában és Ausztráliában 620 betegnél, a RESIST-2-t pedig Európa és Latin-Amerika 19 országában 863 beteggel végezték. Betegeket vontak be,

  • akiket korábban legalább három antivirális anyagcsoporttal kezeltek,
  • amelyben legalább két proteázinhibitor-alapú terápia kudarcot vallott és
  • amelyek vírusizolátumainak nem volt több, mint két kulcsmutációja a 33., 82., 84. és 90. pozícióban.

A randomizálást egy optimalizált proteáz-gátlót tartalmazó terápiás séma (lopinavir = LPV, indinavir = IDV, szakvinavir = SQV vagy amprenavir = APV) ellen végeztük, amely a genetikai rezisztencia teszt és az egyedi gyógyszerelőzmények szerint a legjobb alternatíva a tipranavir/r kezeléssel (500/200 naponta kétszer). A fúziós inhibitor enfuvirtid (ENF/T-20) mindkét karban alkalmazható volt, de a felhasználást a randomizálás előtt meg kellett határozni.

Mindkét kezelési ág (tipranavir/r és összehasonlító proteáz inhibitor) nem különbözött szignifikánsan sem a demográfiai adatok, sem a HIV-betegség közös jellemzőinek tekintetében (1. táblázat). Mind a tizenkét antiretrovirális gyógyszer mediánját már mindkét csoportban előkezelték, köztük hat NRTI-t, egy NNRTI-t és négy proteáz-gátlót. A betegek 12% -át korábban enfuvirtiddel kezelték. A RESIST-1 vizsgálatban a lopinavir/r volt a leggyakrabban választott összehasonlító proteáz inhibitor, az RESPR-2 vizsgálatban pedig az amprenavir/r. A rezisztencia genotípusos meghatározása szerint azonban a kontroll karban a betegek 67% -a már rezisztens volt a kiválasztott összehasonlító proteáz inhibitorral szemben.

RESIST - virológiai válasz

48 hét után mindkét vizsgálat kombinált elemzésében a tipranavir/r-vel kezelt csoportban a vírusszint csökkenése -1,14 log10 kópia HIV RNS/ml volt, nagyobb, mint az összehasonlító proteáz inhibitor csoportban, -0,54-nél. log10 másolat HIV RNS/ml.

A vírus mennyiségének csökkenése vagy a CD4 + sejtszám növekedésének előnyei különösen nyilvánvalóak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetén már viszonylag alacsony volt a HIV vírus mennyisége és/vagy magasabb volt a CD4 + T sejtek száma, amit más tipranavir vizsgálatokban is megfigyeltek. volt [16, 17]. Határozott haszonnak bizonyult az is, ha más aktív és érzékeny HIV-gyógyszerek álltak rendelkezésre a kezeléshez. Az enfuvirtid alkalmazása szignifikánsan jobb reakcióval járt együtt mindkét csoportban. A tipranavir/r karban enfuvirtidet kapó betegek 58,2% -ánál a vírus mennyisége több mint egy log szinttel csökkent; a kontroll karban ez a betegek csak 25,8% -ánál fordult elő (2. ábra) [18].

Az egyes összehasonlító proteáz inhibitorok tipranavirra adott terápiás válaszát szubbanalízisben rétegezték. Különösen érdekes a tipranavir/r és a lopinavir/r közötti különbségek bemutatása, mivel maga a lopinavir/r genetikai gátja nagyon magas. Az egyéni válaszarány:

  • 39,6% tipranavir/r esetén,
  • 21,4% a lopinavir/r esetén,
  • 15,3% szakinavir/r és
  • 18,8% az amprenavir/r esetén.

Noha a kezelésre reagáló betegek aránya az átfogó elemzésben alacsonyabb volt az egyes proteáz inhibitoroknál, mint a tipranavir/r, a tipranavir/r és a lopinavir/r-ben nem kezelt betegek rétegzettsége nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a tipranavir/r kezelés és Lopinavir/r [18] (3. ábra). Tipranavir/r és lopinavir/r alkalmazásával nem végeztek fej-fej fölényes vizsgálatot.

RESIST - tipranavir/r terápia sikertelensége

A kezelés sikertelenségének medián ideje 113 nap volt a tipranavir/r-ben és 0 nap az összehasonlító proteáz inhibitor csoportban (p 100 000 példány
HIV-RNS/ml [n] (%)