A3 - Sfb1052 Az elhízás mechanizmusai
Elavult böngészőt használ. Frissítse a böngészőt még ma.
Sütiket használunk annak biztosítására, hogy a legjobb élményt nyújtsuk Önnek weboldalunkon. Ha a beállítások megváltoztatása nélkül folytatja, akkor feltételezzük, hogy örömmel fogad minden cookie-t erről a webhelyről.
A3 - Az Y-receptorok szerepe az élelmiszer-fogyasztás szabályozásában
Jelenleg a jóllakottság és az éhséghormon-aktivitás modulálása ígéretes megközelítés az új elhízás elleni gyógyszerek kifejlesztésében. A neuropeptid Y hormoncsalád tagjai (Y neuropeptid, hasnyálmirigy-polipeptid és YY-peptid) kulcsfontosságú szereplők az ételbevitel központi és perifériás szabályozásában, a Gi-fehérjéhez kapcsolt Y1, Y2, Y4 és Y5 receptorok közvetítésével. Mivel az összes jóllakottsági hormonhoz agonistákra van szükség, figyelembe kell venni a receptorok internalizálódását, mivel ez hozzájárulhat a sejtfelszíni receptorok deszenzitizálásához és az alternatív jelátviteli utak aktiválásához. Következésképpen az agonista ligandumok mechanizmusainak és terápiás potenciáljának megértéséhez a receptorok internalizálását részletesen tanulmányozni kell.
A projekt célja az Y-receptor altípus-specifikus internalizáció által befolyásolt sejtes hatások in vitro jellemzése, amelyet korábban bemutathattunk, valamint az in vivo fiziológiai funkciókhoz való hozzájárulásának elemzése. Feltételezzük, hogy a szövet- és altípus-specifikus Y-receptor szignalizáció és internalizálás hozzájárul az ételbevitel központi és perifériás szabályozásához, befolyásolva ezáltal az agonista peptidek terápiás potenciálját. Összehasonlítjuk az agonista peptid ligandumokat, amelyek megváltoztatják a receptorok internalizálódását és újrafeldolgozását az endogén NPY ligandumhoz képest, a sejtspecifikus internalizáció és a szignálozás szempontjából. A hipotalamusz sejtvonalakon történő internalizációs minták jellemzését követően összehasonlítjuk a ligandum által kiváltott expressziós profilokat. Kiértékeljük továbbá ezen peptidek intracerebroventrikuláris injekciója után in vivo kiváltott fiziológiai hatásokat, hogy megértsük a receptor in vivo internalizációjának jelentőségét.
1. ábra: Az NPY, [F7, P34] NPY és [Gly34] NPY ligandumok jellemzése. Balra: Minden peptid összehasonlítható indukciót mutat a G-fehérje szignalizációval. Jobbra: HEK293 sejtek stabilan expresszálják az Y1-YFP fúziós fehérjéket (sárga). Inkubálás a megfelelő TAM-jelzett (vörös) peptidekkel 60 percig különböző receptor-internalizációt vált ki. Az atommagokat kék színnel festik.
Ziffert I., Kaiser A, Hoppenz P, Mörl K., Beck-Sickinger AG. A pulzáló alkalmazás jelentősen javítja a peptid-gyógyszer konjugátumok shuttlását a G fehérjéhez kapcsolt receptorok által. ChemMedChem. 2020 július 22.
Ziffert I., Kaiser A, Babilon S, Mörl K., Beck-Sickinger AG. A neuropeptid Y2 receptor szokatlanul perzisztens Gαi-szignalizációja kimeríti a sejtes Gi/o készleteket, és Gi-refrakter állapothoz vezet. Sejtkommunikációs jel. 2020 március 30.; 18. cikk (1): 49.
Krieg L, Schaffert A, Kern M, Landgraf K, Wabitsch M, Beck-Sickinger AG, Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. MRM-alapú multiplexált kvantifikációs teszt humán adipokinek és apolipoproteinek számára. Molekulák. 2020. február 11.; 25. (4) bekezdés. pii: E775.
Wittrisch S., Klöting N., Mörl K, Chakaroun R, Blüher M, Beck-Sickinger AG. A kettős PPARα/y agonista NPY1R-célzott peptid által közvetített adipocitákba történő bejuttatása fokozza az adipogenezist és megakadályozza a cukorbetegség progresszióját. Vakond metab. 2020 január; 31: 163-180.
Kaiser A, Wanka L, Ziffert I., Beck-Sickinger AG. Az emberi Y1-receptor elfogult agonistái meghosszabbított membrán-rezidenciát és hosszabb receptor-G-fehérje kölcsönhatást eredményeznek. Cell Mol Life Sci. 2020 január 9. doi: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Hoppenz P, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Egy erősen szelektív gasztrint felszabadító peptid receptor agonista azonosítása és stabilizálása. J Pept Sci. 2019. november 19.: e3224. Epub a nyomtatás előtt
Kögler LM, J burin, Kaiser A., Beck-Sickinger AG. A humán neuropeptid Y2 receptor sejtmentes expressziója és fotóhálózata. Front Pharmacol. 2019 március 1.; 10: 176.
Wanka L, Babilon S, Kaiser A, Mörl K., Beck-Sickinger AG.Az arresztin-3 kötésének különböző módja a humán Y1 és Y2 receptoron. Sejtszignál. 2018. június 23. pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Yang Z, Han S, Keller M, Kaiser A, Bender BJ, Bosse M, Burkert K, Kögler LM, Wifling D, Bernhardt G, Plank N, Littmann T, Schmidt P, Yi C, Li B, Ye S, Zhang R., Xu B, Larhammar D, Stevens RC, Huster D, Meiler J, Zhao Q, Beck-Sickinger AG, Buschauer A, Wu B. A ligandumkötési módok szerkezeti alapjai a neuropeptid Y Y1 receptoron. Természet. 2018 ápr .; 556 (7702): 520-524.
Burkert K, Zellmann T, Meier R, Kaiser A, Stichel J, Meiler J, Mittapalli GK, Roberts E., Beck-Sickinger AG. A különböző Y (2) R antagonisták fő kölcsönhatása a mély hidrofób kötési üreg. ChemMedChem. 2016; Epub a nyomtatás előtt.
Wanka L, Babilon S, Burkert K, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Az emberi neuropeptid Y4 receptor C-terminális motívuma meghatározza az internalizációt és az aresztin toborzást. Sejtjel. 2017; 29: 233–9.
Thieme V, Jolly N, Madsen AN, Bellmann-Sickert K, Schwartz TW, Holst B, Cox HM,Beck-Sickinger AG. Az emberi hasnyálmirigy-polipeptid nagy molekulatömegű PEGilezése a 22. pozícióban javítja az egerek stabilitását és csökkenti a táplálékfelvételt. Br J Pharmacol. 2016; Epub a nyomtatás előtt.
Park M, Sivertsen BB, Els-Heindl S, Huber T, Holst B, Beck-Sickinger AG, Schwartz TW, Sakmar TP. A ghrelin receptor bioortogonális jelölése a ligandumfüggő konformációs dinamika tanulmányozásának megkönnyítése érdekében. Chem Biol. 2015; 22: 1431-6.
Kaiser A, Müller P, Zellmann T, Scheidt HA, Thomas L, Bosse M, Meier R, Meiler J, Huster D, Beck-Sickinger AG, Schmit P. Az Y neuropeptid C-terminális maradékainak letekerése kritikus fontosságú az Y2 receptor kötődése és aktiválása szempontjából. Angew Chem Int. Ed. Engl., 2015; 54: 7446-9.
Kilian ™, Klöting N., Bergmann R, Els-Heindl S, Babilon S, Clement-Ziza M, Zhang Y, Beck-Sickinger AG, Chollet C. A ghrelin és Y2 receptorokat célzó kettős peptidek racionális megtervezése az ételbevitel és a testsúly szabályozása érdekében. J Med Chem. 2015; 58: 4180-9.
Kostelnik KB, Els-Heindl S., Klöting N., Baumann S, Bergen M, Beck-Sickinger AG. Tömegspektrometriával értékelve a palmitoilezett ghrelin receptor ligandum magas metabolikus stabilitása és biohasznosulása. Bioorg Med Chem. 2015; 23: 3925-32.
Rojas JM, Bruinstroop E, Printz RL, Alijagic-Boers A, Foppen E, Turney MK, George L, Beck-Sickinger AG, Kalsbeek A, Niswender KD. az entralis idegrendszeri neuropeptid Y szimpatikus beidegzés útján szabályozza a máj foszfolipid átalakulásának és a nagyon kis sűrűségű lipoprotein triglicerid szekréció mediátorait. Vakond metab. 2015; 4: 210-21.
Pedragosa-Badia X, Sliwoski GR, Dong Nguyen E, Lindner D, Stichel J, Kaufmann KW, Meiler J, Beck-Sickinger AG. A hasnyálmirigy-polipeptidet két hidrofób domén ismeri fel a humán Y4-receptor kötő pockeltén. J Biol Chem. 2014; 289: 5846-59.
Diaz Gimenez LE, Babilon S, Wanka L, Beck-Sickinger AG, Gurevich VV. Az arrestin-3 mutációi differenciáltan befolyásolják a neuropeptid Y receptor altípusokhoz való kötődést. Sejtjel. 2014; 26: 1523-31.
Mäde V, Bellmann-Sickert K, Kaiser A, Meiler J, Beck-Sickinger AG. A zsírsavak helyzete és hossza erősen befolyásolja az emberi hasnyálmirigy-polipeptid analógok receptor-szelektivitási mintázatát. ChemMedChem. 2014; 9: 2463-74.
Mäde V, Babilon S, Jolly N, Wanka L, Bellmann-Sickert K, Diaz Gimenez LE, Mörl K, Cox HM, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. A peptidmódosítások differenciáltan megváltoztatják a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok internalizálódását és a jelátviteli torzítást. Angew Chem Int. Ed. 2014; 53: 10067-71.
Mäde V, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Automatizált szilárd fázisú peptidszintézis terápiás peptidek előállításához. Beilstein J Org Chem. 2014; 110: 1197-212.
Klöting N., Kovács P, Kern M, Heiker JT, Fasshauer M, Schön MR, Stumvoll M, Beck-Sickinger AG, Blüher M. A központi vazpin beadása akutan csökkenti az ételbevitelt és fenntartja a vércukorszint-csökkentő hatását. Diabetologia. 2011; 54: 1819-23.
I. Böhme, J metsző, Walther C, Mörl K., Beck-Sickinger AG. A neuropeptid Y receptor altípusok agonista által kiváltott receptorok internalizációja a harmadik intracelluláris huroktól és a C-terminustól függ. Sejtjel. 2008; 20: 1740-9.
Walther C, Nagel S, Gimenez LE, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Az emberi neuropeptid Y2 receptor ligandum által kiváltott internalizációját és újrahasznosítását karboxiterminális farka szabályozza. J Biol Chem. 2010, 285: 41578-90.
Khan IU, Zwanziger D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Beck-Sickinger AG. Mellrák diagnózis Y neuropeptid analógokkal: a szintézistől a klinikai alkalmazásig. Angew Chem Int. Ed. Engl., 2010; 49: 1155-8.
Keller M, Pop N, Hutzler C., Beck-Sickinger AG, Bernhardt G, Buschauer A. Guanidin-acilguanidinebioizoszterikus megközelítés a radioligandumok tervezésénél: tríciummal jelölt N (G) -propionilargininamid ([3H] -UR-MK114) szintézise, mint erősen hatásos és szelektív neuropeptid Y Y1 receptor antagonista. J Med Chem. 2008; 51: 8168-72.
Lindner D, van Dieck J, Merten N, Mörl K, Günther R, Hofmann HJ, Beck-Sickinger AG. A GPC receptorok és nem a ligandumok határozzák meg a kötési módot az Y neuropeptid multireceptor/multiligand rendszerben. 2008; 47: 5905-14.
Merten N, Lindner D, Rabe N, Römpler H, Mörl K, Schöneberg T, Beck-Sickinger AG. Az Asp6.59 receptor altípus-specifikus dokkolása C-terminális arginin maradékokkal az Y receptor ligandumokban. J Biol Chem. 2007, 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Beck-Sickinger AG. A neuropeptid y receptorok homodimerizációja fluoreszcencia rezonancia energia transzferrel vizsgálva élő sejtekben. J Biol Chem. 2003, 278: 10562-71.