Alkoholmentes steatohepatitis (NASH), hol vagyunk a menedzsment Swiss Medical Review-ban
összefoglaló
Bevezetés
Az alkoholmentes steatohepatitis (alkoholmentes steatohepatitis vagy NASH) egy szövettani entitás, amelyet alkoholfogyasztás hiányában a makro-vesikuláris steatosis, a hepatocytás léggömbözés és a nekrózis, valamint a gyulladásos infiltrátum lobularis társulása határoz meg Mallory test jelenlétével vagy anélkül. vagy szinuszos fibrózis. 1 Diagnózisát csak biopsziával lehet elvégezni, mivel az orvosi képalkotás nem képes kimutatni gyulladás vagy májsejtes szenvedés jelenlétét, amelyek lehetővé teszik a NASH és az egyszerű steatosis megkülönböztetését, amelynek evolúciója a NASH-tól eltérően gyakran jóindulatú.
A NASH prevalenciája az általános populációban 2 és 3% között változik, de II. Típusú cukorbetegség és elhízás esetén növekszik. 2 A NASH-t boncoláskor diagnosztizálták elhízott betegek 18,5% -ánál 3 és 25-69,5% -ánál gyomor bypass műtéten átesett betegeknél. 4,5 Genfben a gyomor bypass műtéten átesett, elhízott betegek májbiopsziáinak retrospektív elemzése azt mutatja, hogy a NASH prevalenciája 7% (Giostra et al., Manuscript in Preparing). A legfrissebb vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az inzulinrezisztencia, amely mind a II. Típusú cukorbetegségben, mind a túlsúlyban jelen van, központi szerepet játszik a NASH és az alkoholmentes steatosis patofiziológiájában. 6.7
Míg az alkoholmentes steatosis, amelyet szövettanilag makro-vakuoláris steatosis határoz meg gyulladással vagy anélkül, de hepatocyta-szorongás jelei nélkül, gyakori (az általános populáció körülbelül 20% -a 8) és jóindulatú, a ritkább NASH 21-től Az esetek 28% -a cirrhosis, májelégtelenség és hepatocelluláris carcinoma felé fordul, tízéves halálozás 13%. 9,10 A szövettanilag igazolt NASH-val rendelkező betegek hatékony kezelése ezért indokolt és szükséges. Ennek mind a betegség fiziopatológiai megértésén, mind pedig a gyógyszeres vagy viselkedési kezelések hatékonyságát és toleranciáját bizonyító kísérleti és klinikai vizsgálatokon kell alapulnia.
Kórélettan
Elfogadott, hogy a NASH két "esemény" egymás utáni eredménye. Az első a steatosis 11 kialakulása, amely különböző állapotokból, például inzulinrezisztenciából, túlzott energiafogyasztásból vagy elhúzódó koplalásból eredhet. 12 A szabad zsírsavak ezután felhalmozódnak a hepatocitákban, akár:
perifériás zsírraktárak vagy étrendi trigliceridek hidrolízise;
de novo szintézis a túlzott kalóriabevitelből;
vagy metabolikus vagy genetikai állapotok, amelyek befolyásolják mitokondriális vagy peroxiszomális oxidációjukat.
Az alkoholmentes steatosisnak az általános populációban, és még inkább a cukorbetegeknél és az elhízott populációknál gyakori progressziójához az alkoholmentes steatohepatitis (NASH), amely csak az általános populáció 1-3% -át érinti, további tényezőtől kell függeni. . Ez a második "esemény" valószínűleg a májsejtek oxidatív stresszéből áll, amelyet a szabad gyökök felszabadulása okoz. Az aerob sejteket folyamatosan reaktív oxigénszármazékoknak (ROS) teszik ki, amelyek ellen antioxidánsok előállításával védekeznek. Az oxidatív stressz állapota akkor áll fenn, amikor egyensúlyhiány alakul ki a pro-oxidáns és anti-oxidáns származékok között, utóbbiak kárára. Ez a hepatocita lipidek peroxidációját eredményezi malondialdehid és 4-hidroxinonén képződésével. Ezek a termékek megváltoztatják a mitokondriális DNS-t, reagálnak a mitokondriális fehérjékkel, gátolják az elektronok transzferjét a légzési lánc mentén, és ezáltal fokozzák a DRO-k képződését, ami az oxidatív stressz és a lipid-peroxidáció ördögi körforgását indítja el. A lipidperoxidáció termékei a fibrogenezisért felelős csillagképző sejtek aktivátorai is.
A pro-oxidánsok lehetséges forrásai a hepatocitában a következők:
a szabad zsírsavak fokozott bevitele, ami a mitokondriális oxidáció kompenzatív növekedéséhez vezet;
vasfelesleg;
a CYP2E1 és a CYP4A fokozott expressziója;
a citokinek (TNF-a, IFN-a, IL-6, leptin stb.) termelésének növekedése a makrofágok kóros működésének, vagy a bélbaktériumok túlnövekedésének, vagy a zsírszövet közvetlen váladékának köszönhetően kerületi. 14.15