# ASCO19. A célzott entrektinib-terápia szolid tumoros gyermekekre specifikus genetikai fúzióval reagál

Az entrektinib célzott kezelése kedvező választ váltott ki azoknál a gyermekeknél, akiknél a központi idegrendszer ritka daganatait, neuroblasztómát vagy más olyan szilárd daganatot diagnosztizáltak, amelyekben NTRK 1/2/3, ROS1, ALK gének vagy ALK mutáció fúziója volt. Az eredmények előzetesek, amelyeket egy I./IB. Fázisú klinikai vizsgálat során kaptak, és amelyeket az American Society of Clinical Oncology (ASCO) éves kongresszusán mutattak be, 2019. május 31. és június 4. között, Chicagóban.

célzott

"A gyermekpopulációban sokkal kevesebb tanulmány készült célzott rákterápiáról, mint felnőtteknél. Bár ezek az eredmények további kutatásokat igényelnek, megmutatják nekünk az első hatékony onkológiai kezelés lehetősége gyermekeknél, a tumorgenetika alapján, nem pedig a lokalizáció vagy a szövettani típus alapján"- mondta az ASCO elnöke, Dr. Monica Bertagnolli, FACS, FASCO.

A STARTRK-NG klinikai vizsgálatba 29 beteget vontak be 4,9 hónap és 20 év között (medián életkor 7 év), ritka központi idegrendszeri (CNS) daganatokkal, neuroblasztómával vagy más szilárd daganattal. A központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek többségén korábban műtéten esett át a daganat eltávolítása, majd sugárkezelés.

A vizsgálat I. fázisa az optimális dózis értékelését tűzte ki célul. A vizsgálatot kibővítették (IB fázis), hogy a genetikailag megváltozott daganatokban szenvedő betegekre koncentráljon. A 29 beteg közül 12-nél voltak ilyen változások:

  • fúzió az NTRK 1/2/3 (neurotróf tropomiozin receptor kináz), ROS1 (ROS proto-onkogén 1, receptor tirozin kináz), ALK gének (anaplasztikus limfóma kináz) szintjén - 11 beteg;
  • ALK mutáció (1 beteg).

Összesen 12 beteg számolt be objektív válaszról az entrektinib-kezelésre, átlagosan 281 napos kezelés után legalább 400 mg/m² dózisokkal. Az entrektinibre adott válasz csak azoknál a betegeknél volt elérhető, akiknél a gén megváltozott. és a válaszhoz szükséges átlagos idő 57 nap volt.

A teljes választ a betegség nyomainak eltűnésével és a neurológiai javulással/stabilitással határoztuk meg. A választ részben megvizsgálták a szilárd daganatok legalább 30% -ának, illetve a központi idegrendszeri daganatok legalább 50% -ának csökkenése esetén, neurológiai stabilitás kíséretében. A betegség progressziójában vagy a regresszióban bekövetkező változások hiányát stacionárius betegségnek tekintették. A betegséget progresszívnek nyilvánították a szilárd daganatok legalább 20% -os és a központi idegrendszeri daganatok 25% feletti növekedése, vagy a neurológiai státus csökkenése esetén.

"Az eredmények azt mutatják, hogy az életveszélyes rákos gyermekeknél óriási előnyök származhatnak, még akkor is, ha más hagyományos terápiák nem működtek. A válaszok gyorsak és tartósak voltak és azt sugallja, hogy ez a terápia óriási ígéretet kínál azoknak a gyermekeknek, akiknek specifikus génfúziós daganata van "- mondta a tanulmány szerzője., Dr. Giles W. Robinson, gyermekorvos neuro-onkológus a St. Jude Gyermekkutató Kórház, S.U.A.

Az entrektinibre reagáló betegek genetikai mutációi a következők voltak, a rák típusától függően:

  • 5 központi idegrendszeri daganatban szenvedő beteg kiértékelve - Mindegyik objektív választ mutatott: 1 beteg reagált teljesen (ETV6-NTRK3 génfúzió) és 4 beteg reagált részben (3 megerősített génfúzióval a TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 és 1 fúzióval megerősítetlen gén a GOPC-ROS1-nél). A vizsgálat magában foglal egy központi idegrendszeri daganatot (KANK1-NTRK2 fúziót) is, amelyet értékelni kell;
  • 6 betegnél szilárd extracranialis daganatok vannak (gyulladásos miofibroblasztos daganatok, infantilis fibrosarcoma, melanoma) - Egy beteg teljesen reagált (DCTN1-ALK fúzió), 5 beteg pedig részben (TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3 génfúzió);
  • 1 neuroblasztómás beteg rögzített teljes válasz (ALK F1174L mutáció).

Az betegek az entrektinibet jól tolerálták és Dr. Robinson szerint úgy tűnik, nincs olyan idő, amely után a gyógyszer leállna, vagy a toxicitás túl magasá válna, korlátozva a felhasználást.

Az entrektinib ajánlott napi adagja 550 mg/m² volt. A feljegyzett mellékhatások a következők voltak: fáradtság, dysgeusia (csökkent íz), súlygyarapodás, emelkedett kreatininszint (a vesefunkció markere). Nagyobb dózis alkalmazása esetén tüdőödéma volt.

A klinikai vizsgálat folyamatban van. A II. Fázisú toborzás hamarosan elkezdi meghatározni a gyógyszer hatékonyságát, valamint a kezelés alatt és után a hosszú távú mellékhatásokat és a válasz időtartamát.

A célzott entrectinib terápiáról

Az entrektinib egy orális szisztémás gyógyszer, amely behatol a központi idegrendszerbe. A központi idegrendszeri aktív tirozin-kináz szelektív inhibitora, és blokkolja a fehérjék aktivitását az NTRK 1/2/3, ROS1 és ALK gének mutációival összefüggésben. Ezen gének fúziója a tumorsejtek szaporodásához vezet, és blokkolásukkal elősegítik a rákos sejtek halálát. Az entrektinib osztályában különbözik a többi gyógyszertől széles aktivitási spektrum: többféle mutációt céloz meg.

Az entrektinib hatásmechanizmusa a tirozin-kináz által közvetített jelátviteli utak blokkolásával: ALK, TRKA, TRKB, TRKC és ROS1. Fotóforrás: Research Gate

Az entrektinibet az FDA jóváhagyta (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) mint „Áttörő terápiás jelölés” és az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) mint „kiemelt orvoslás” lokálisan előrehaladott vagy áttétes NTRK-pozitív szilárd tumoros daganatok kezelésében felnőtt és gyermek betegeknél. Ezeket a neveket olyan gyógyszereknek tartják fenn, amelyek jelentős javulást mutatnak a meglévő terápiákkal szemben, vagy ha kielégítetlen orvosi igények merülnek fel.