Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) patogenezise és racionális koncepciók
1 A belgyógyászati klinikáról II. Saarlandi Egyetemi Kórház, Homburg/Saar igazgató Prof. Dr. med. Lammert Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH): A patogenezis fogalmai és ésszerű kezelés
3 Tartalom-jegyzék Tartalom-jegyzék Rövidítések IV. Oldal 1. Összefoglalás 1 Összefoglalás angol nyelven 2 2. Bevezetés A NASH-szindróma elméletei a NASH diagnózis eredetéről Az inzulinrezisztencia és a NASH prevalenciája A jelenlegi kezelési megközelítések differenciálódása örökletes hemokromatózistól Hepatociták sebezhetősége vezető enzimek és biomarkerek Sejtkárosodás okozta károsodás Különbségek a NASH és a hemochromatosis között A lipidperoxidáció hatása A munka céljai és kérdései Anyag és módszertan 3.1 Betegpopuláció Példaértékű NASH beteg esettanulmánya Vizsgálati módszerek Esetmegfigyelés UDC alkalmazásakor Esetmegfigyelés véralvadási terápia során Laboratóriumi elemzések Résztvevő laboratóriumok Akut laboratórium Hematokrit meghatározása Transamináz meghatározás 18 I
4 vércukorszint mérés glükóz tolerancia teszt eritrocita ülepedési ráta vizelet elemzések okkult vér kimutatása normál laboratóriumi paraméterek tartománya flebotómia citológiai vizsgálatok általános betegadatok szonográfiai módszerek statisztikai módszerek eredmények zsíros máj és zsírmáj hepatitisben szenvedő betegek populációjának elemzése nemi szempontú elemzés életkor és nem igazolt zsírelemzéssel nem rendelkező beteg kezelésének nemi elemzése UDC-s és véralvadó betegek Előző időszak UDC-s vérképző terápia alkalmazása OGT-tesztek és inzulin-meghatározások Utóellenőrzések Májbiopsziák Sonográfiai megállapítások Az UDC és a vérellátás hatása NASH UDC-hatás nélküli betegeknél hosszú távú tanulmányban Következetes terápia vérképzéssel A májenzimek és a vas metabolizmusának paraméterei közötti összefüggés
6 5.20 Vas az anyagcsere tranzitjában Problémák a szérum ferritin értelmezésével Ajánlások a diagnózis megerősítésére és a NASH kezelésére e munka eredményei alapján A további fejlesztések kilátásai Irodalom A munka részeredményeinek publikálása Elismerés 88. függelék IV
7 Rövidítések: AA AP ASH Bili BMI BSG Bz C 282 Y CK-18 CYP DFO EDTA ELISA F FO GGT GOT GPT Hb HbA 1 c HCC HDL HH Hkt hms HOMA IR IR LDH LDL MCL MS NAFLD NASH Atomabszorpciós spektrometriás alkalikus foszfatepat alkoholos stt Mass index vérsejtsüllyedés Vércukorszint mutáció HFE szintézis Cytokeratin marker citokróm P rendszer dezferrioxamin etilén-diamin-enzimkötött immunassay ferritin ferrioxamin gamma-glutamil-transzpeptidáz glutamát-oxalát transzamináz glutamát piruvát transzamináz, hemoglobaemine, glucedosylated hepatikus szindróma, heprotomae, lipóma, lipomochromatic, lipomolytic, és hepatikus, karcinóma, a máj, a szemészeti, karcinóma, lipóma, és hepatikus index, magas máj, oem, glucedosylated szindróma, heprotomae, glucedosylated Inzulinrezisztencia Laktát dehidrogenáz Kis sűrűségű lipoprotein Medioclavicularis vonal Metabolikus szindróma Alkoholmentes zsírmájbetegség Alkoholmentes steatohepatitis V
8 NID Közel vashiány OGTT Orális glükóz tolerancia teszt P Jelentőség RE Reticuloendothelialis rendszer RNS Ribonukleinsav ROS Reaktív oxigénfajok SDM Az átlagos SeF szérum standard deviációja Szérum ferritin SEM Az átlagos st standard hibája TFR1 receptor receptor 1 TFR2 cérium t-teszt Student Test UDC/UDCA Ursodeoxycholic acid CNS Központi idegrendszer VI
23 (UDC) a vas- és zsíranyagcsere releváns paramétereinek ellenőrzésére. 6. Az állandó alkoholfogyasztás következtében szelektíven megnövekedett GGT májenzim aktivitással rendelkező vizsgálati személynél a vérellátást hosszabb ideig kell végrehajtani. A flebotomiás terápia során a vérben a vas metabolizmusára vonatkozó laboratóriumi adatokat, valamint a kiválasztott májértékeket kell követni. 7. E vizsgálatok eredményeit kritikusan össze kell hasonlítani a NASH-szindróma genezisével és terápiájával kapcsolatos korábbi elképzelésekkel. A dolgozat eredményeinek ésszerű javaslatok megfogalmazását kell szolgálniuk a NASH-szindróma és az ehhez a szindrómához kapcsolódó egészségügyi rendellenességek diagnózisának és kezelésének javításához. 15-én
36 1. ábra A 4. táblázatból kiválasztott laboratóriumi paraméterek grafikus ábrázolásban (átlagértékek ± SDM). 28.
42 3.b ábra. A GPT () és a GGT (), a szérum vas () és a szérum ferritin () és a hematokrit () értékeinek időbeli lefolyása, napi 2 g dózisban szájon át adott ursodeoxycholic acid (UDC) dózisban, megerősített NASH szindrómában szenvedő betegeknél. 3c. Ábra Az ismétlődő vérképző terápia hatása a GPT () és a GGT (), a szérum vas (), a szérum ferritin () és a hematokrit () szintekre egy megerősített NASH-szindrómás betegben. 34
45 4a) 4b) 4c) 4d) 4. ábra. A vércukorszint () és az inzulin () meghatározása az orális glükóztolerancia tesztben (OGTT): OGTT az (a) előtt, a (b) és (c) előtt, valamint a vérengedéses terápia után ( d). Ezzel a terápiával a NASH-beteg Hkt-értékei 58% -ról 38% -ra csökkentek. 37
5a) 5b) 5c) 5. ábra: UDC-hatás hiperkoleszterinémiás betegeknél: 5a) ferritin, 5b) Hkt () és SeFe (), 5c) koleszterin. 43
52 6a) 6c) 6b) 6. ábra: A vérellátás hatása az alkohol okozta májbetegségekre: A Hct, a szérum ferritin és a GPT értékeinek lefutása a phlebotomia (nyilak), valamint a megfigyelés előtti és utáni időszakban. 44.
53 7. ábra. A GGT-értékek a szérum ferritinhez viszonyítva. A görbét polinomiális közelítéssel határoztuk meg. a phlebotomy terápia utáni phlebotomia során 8. ábra A hematokrit érték és a GGT kapcsolata a phlebotomy terápia során (felső egyenes vonal) és a phlebotomy abbahagyása utáni időszakban (alsó egyenes vonal). Az adatokat egy vizsgált személytől kaptuk, a transzaminázok alkoholtartalmának növekedésével. Nagyon jó (lineáris) összefüggés van a két egyenes között, amelyek r értéke> 0,85. A két egyenes párhuzamosan fut (p = 0,01). 45
54 9. ábra: A GGT májenzim plazmaaktivitásának függése a szérumvasaktól. Krónikus alkoholfogyasztással szenvedő beteg phlebotomiás kezelése során a szérum vas koncentrációja a phlebotomia révén csökkenthető volt a kezdő 190 µg/dl értékről az alacsonyabb normális tartományba. A hiperbolikus görbét a nyers adatok alapján határoztuk meg GraphPad prism szoftverrel. 10. ábra: A vérképző terápia a hematokrit csökkentésére gyakorolt hatásának kumulatív ábrázolása a szérum ferritinre () és a GPT aktivitására (). Az értékeket a 6. ábrához vezető adatokból állítottuk össze, és statisztikailag görbékként összegeztük. 46
62 CH 3 11. ábra. Az itt használt ursodeoxycholic acid (UDC) epimer szerkezeti képlete. Tulajdonságok: Az urzodeoxikolsav (UDC) fehér vagy sárgás színű kristályos anyag. % 3-α-7-β-dihidroxi-5-β-kolán-24-savat (C 24, H40; O4) tartalmaz a szárított anyagra vonatkoztatva. Molekulatömeg: 392,6. Metanolban, etanolban és ecetsavban oldódik. Gyakorlatilag vízben nem oldódik. pk értéke 5. Az urzodeoxiklórsav viszonylag érzéketlen az oxigén, a fény, a nedvesség és a magas hőmérséklet hatására. 5.8 Az UDC egyéb hatásmechanizmusai Amellett, hogy az ursodeoxycholsav képes csökkenteni a szérum ferritinszintjét a NASH betegeknél, amelyet ebben a munkában először mutattak be, számos más olyan hatásmechanizmust tárgyalnak az UDC esetében, amelyek kedvezően befolyásolhatják a NASH tüneteit. Ide tartoznak az antioxidáns, antifibrotikus, gyulladáscsökkentő és a májsejtek regenerálódását elősegítő hatások (7. táblázat). Szóba kerül az UDC terápiásan jelentős hatása a máj lipid metabolizmusának enzimjeire, a szérum koleszterinszint csökkentésével. 7. táblázat: Az ursodeoxicholsav (UDC) lehetséges hatásmechanizmusainak áttekintése. Gyulladáscsökkentő vasoaktív 54
71 1. reakcióvázlat. A NASH genezise során bekövetkező kórélettani folyamatok és annak májcirrhosissá való progressziója. (vö. Finch és Huebers 91. o.) 5.18 A NASH és a hemochromatosis összehasonlítása Vérellátó terápia a hemochromatosis szempontjából A HH kezelés legfontosabb intézkedése a felesleges és mérgező vas eltávolítása a szervezetből. Ez könnyen és olcsón érhető el vérellenes terápiával. Néha ezt a terápiát egy életen át kell végrehajtani. A hematokrit érték és a lehúzott vérmennyiség ismeretében nagyon pontosan kiegyenlíthető a vas túlterhelt testének phlebotomia által okozott vasvesztése A véráramlás és a vas anyagcsere paraméterei Magában a testben a phlebotomia sikerességét a vas anyagcsere paraméterei rögzítik. Az egyszerű hematokrit érték mellett a szérum vas, a szérum transzferrin és a szérum ferritin meghatározásait használják a
76 12. ábra: A belső vas-anyagcsere sematikus ábrázolása, ideértve az alacsony molekulatömegű, katalitikusan aktív vasat is (vas a szállítás során). Ezt ellensúlyozni lehet a trivalens vas specifikus kelátképzőivel, például a DFO-val. A reakció során ferrioxamin (FO) képződik. Ha a májsejteket vasnak teszik ki, az FO ürül a széklettel. A retikuloendoteliális rendszerből származó kelátképző vas viszont megjelenik a vizeletben. Ez a teszt lehetővé teszi a hepatocitákban képződő katalitikusan aktív vas részleges eltávolítását a kezelés megfelelő időtartamával. A vérengző terápia azonban gyorsabban vezet sikerhez. Ha gyulladás lép fel, a reticuloendothelialis (RE) rendszer kevesebb vasat szabadít fel a plazma transzferrin molekulájába (RE blokk fertőzéses vérszegénységgel). Ha a gyulladás továbbra is fennáll, az RE rendszer enyhe vas-túlterhelése következhet be. Ez a tény azonban nem toxikus jellegű, és ezért jelentősen eltér a hepatociták vas túlterhelésétől. A gyulladás megszűnése után az RE blokk gyorsan feloldódik. (vö. Finch és mtsai. 91. o.) 68
77 13. ábra: A ferrioxamin (FO) szerkezete síkbeli ábrázolásban. 14. ábra A vasmegkötő aromás vegyületek jellemzői. a) 2,3-dihiroxi-benzoesav analógjai. Ezek képesek megkötni a háromértékű vasat. A kialakult komplexek gyakran mélykék színűek, és tinták készítésére használták őket. A vas megkötésének fontos szerkezeti jellemzői a hidroxil- és a korboxilcsoportok, amelyek stabilan képesek megkötni a háromértékű vasat gyűrű alakú kelát-komplexek formájában. 69