Az endokrin rendellenességek és az emberi egészség gyógyszerek tudománya

Jean-Pierre Cravedi 1, Daniel Zalko 1, Jean-François Savouret 2, Arnaud Menuet 3 és Bernard Jégou 3 *

1 Inra, UMR 1089, Xénobiotiques, BP 3, 31931 Toulouse Cedex 9, Franciaország
2 Inserm UMR-747, Párizs Descartes Egyetem, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Párizs, Franciaország
3 Inserm U625, Rennes Egyetem 1, GERHM, IFR 140, Campus Beaulieu, Rennes, 35042 Franciaország

Az endokrin rendszer egy komplex kommunikációs és szabályozási mód része az endogén kémiai hírvivőnek és a célpontoknak, amelyeken a test bizonyos funkcióinak módosítása érdekében működhet. Minden olyan exogén anyagot, amely megváltoztathatja ezt a működést, endokrin rendellenességnek (ED) nevezik.

Európában a PE-t a testtől idegen anyagként határozták meg, amely káros hatással van a testre vagy leszármazottaira a hormonális funkció megváltozását követően 1. Az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynöksége (EPA) számára a PE olyan exogén anyag, amely zavarja a homeosztázis fenntartásáért és a szervezet fejlődésének szabályozásáért felelős természetes ligandumok termelését, felszabadulását, szállítását, anyagcseréjét, megkötését, működését vagy eltávolítását. [1]. Meg kell jegyezni, hogy az amerikai definíció figyelmen kívül hagyja a xenobiotikumok közvetlen hatásait, valamint a transzgenerációs hatásokat.

Ettől függetlenül az endokrin rendellenesség fogalmának egyedisége ebben a két meghatározásban jelenik meg: a megfigyelt hatások a fizikológiai jelátviteli, szabályozási és cselekvési mechanizmusokat foglalhatják magukban, nem pedig a toxicitás klasszikus mechanizmusait. Egyre több bizonyíték sugallja a vegyi anyagok endokrin szabályozásra gyakorolt hatását, kezdve a szteroid hormonokkal, amelyek szerepet játszanak a fejlődésben és a reproduktív funkcióban. Sok bizonyíték van az ökotoxikológia és a vadon élő állatokra, elsősorban a vízi élővilágra gyakorolt hatás tekintetében. Valójában számos tanulmány kapcsolatot teremtett a vadon élő populációkban a szennyező anyagok jelenléte között, amelyek a laboratóriumban ismerték a szteroid hormonok működését utánozni, valamint az aligátorokban, haslábúakban, fókákban, bizonyos halakban és kétéltűekben előforduló fejlődési és reprodukciós rendellenességek között [2 ].

Az xenobiotikumok és az endokrin rendellenességek közötti okozati összefüggések ritkábban fordulnak elő. A dietil-stilbestrol (DES) tragédia azonban emlékeztet arra, hogy egy hormonként viselkedő kémiai anyag nemcsak arra képes, hogy komolyan befolyásolja a kitett személyek egészségét, hanem visszafordíthatatlan rendellenességeket is okozhasson utódaikban. (1.ábra). A DES eset azt mutatja, hogy: az emberi méhlepény nem áthatolhatatlan gátja a ksenobiotikumoknak; az anyai expozíciónak akár évtizedekkel később is váratlan hatása lehet az utódokra; a PE-nek való kitettség súlyos egészségügyi következményekkel járhat, beleértve a rák kialakulását is [2].

Összefoglaló a terhes nők dietil-stilbestrollal (DES) történő kezelésének következményeiről a női (♀) és a hím (♂) utódokra.

Ez a helyzet vezette Shakkebaeket et al. feltenni azt a hipotézist, amely szerint a triptichon fent említett, a férfi reproduktív egészségére vonatkozó elemei a herék dysgenesis szindróma (TDS) fogalmán keresztül kapcsolódnak be, amely úgy véli, hogy ugyanazon kóros entitáshoz tartoznak, amelynek közös okai lehetnek, köztük egy vagy több környezeti okok [7]. Mivel az azonosított PE-k lényegében a nemi szteroid hormonok analógjai vagy antagonistái, összehasonlították a TDS és az endokrin rendellenesség fogalmát. Azonban a kísérleti bizonyítékok, amelyek valóban megalapozhatják a TDS valóságát, még mindig törékenyek.

A leírt EP-k többsége ösztrogén hatású anyagok, amelyek olyan molekulákat tartalmaznak, amelyek képesek utánozni a 17β-ösztradiol hatását, de nem korlátozódnak ezekre (I. táblázat). Az érintett kémiai szerkezetek néha nagyon eltérnek az ösztradiolétól, ami azt jelenti, hogy a PE kémiai szerkezete alapján nem azonosítható. Azt is meg kell jegyezni, hogy az EP-k között természetes eredetű anyagok, például fitoösztrogének vannak jelen a szójababban. (I. táblázat). Ezért teszteket kell végezni in vivo és in vitro ösztrogén vagy esetleg antiösztrogén aktivitás mérésére.

Példák az irodalomban leírt xenohormonális tevékenységekre. ++++: sok termék; ++: egyes termékek; ?: feltételezett tevékenység. a: ösztradiol (emberi és állati ürülék), biszfenol A, DES, DDT (peszticid), nonilfenol (felületaktív anyag), etinilösztradiol (női tabletta), fitoösztrogének. b: Az androsztendion egy androgén, amely a cellulózüzemektől lefelé haladó vízi utakon jelen lehet. A metabolizmus által keletkezik Mycobacterium smegmatis egy fitoszterin, stigmasterol. Az androsztenedion felelős lehet egy hal, például garnélarák férfiasításáért. c: ftalátok. d: az arzén blokkolhatja a glükokortikoid jelátviteli utat keresztül vevőjük. e: A PCB-k (poliklórozott bifenilek) valószínűleg hasonló hatást váltanak ki, mint a pajzsmirigyhormonok, de nem kötődnek receptoraikhoz.

Az endokrin rendellenességek különböző kategóriái.

Példák ösztrogénvegyületekre, amelyek természetesen megtalálhatók az élelmiszerekben vagy különféle szennyezések következtében. A szennyeződés a haszonállatok növekedésinduktorokkal (DES) történő kezeléséből adódik; dopping (étrend-kiegészítők) és szójaalapú gyógyszerkészítmények felírása; az állatok vagy emberek természetes kiválasztódására (ösztrogén, etinil-ösztradiol, DES stb.) mikoösztrogént, például zearalenont tartalmazó penészgombák kifejlesztése élelmiszereken; mosószerek kiürítése a csatornába (nonilfenol stb.); vagy a műanyagokban lévő molekulák (ftalátok, biszfenol A) felszabadulása.

Perzisztens szerves szennyezők (POP-k)

A POP-k olyan anyagok, amelyek különleges problémákat vetnek fel a környezeti vagy élelmiszer-kockázat szempontjából. Amellett, hogy mérgező vegyületek, perzisztenciájuk, lipofil jellegük és az élelmiszerlánc különböző láncszemeiben felhalmozódási képességük magas koncentrációszintet eredményezhet bizonyos élelmiszerekben, például a halzsírban. Ipari termékek, például PCB-k (poliklór-difenilek), peszticidek, például szerves klór-inszekticidek (DDT, lindán, aldrin, toxafén) vagy akár dioxinok és furánok, amelyek szerves halogén termékek szennyezői, vagy amelyek szerves anyagok égése során keletkeznek klór jelenlétében. Manapság a nem kívánt anyagok gyártása vagy értékesítése a nyugati világban tiltott vagy szigorúan szabályozott. A biotikus vagy abiotikus lebomlás iránti magas ellenálló képességük és a szerves klór-növényvédő szerek használata néhány trópusi vagy szubtrópusi országban megmagyarázza, miért detektálják őket továbbra is az élelmiszerekben, annak ellenére, hogy a koncentrációk az elmúlt 20 évben összességében folyamatosan csökkentek.