Az epesavak szabályozhatják a bél immunitását és gyulladását
Az epesavak - amelyeket a bélbaktériumok átalakítanak - szintén szerepet játszhatnak a bél immunitásában és ellensúlyozzák a bélgyulladást.
Az epesavak a máj és az epehólyag által felszabadított zsíroldó gyümölcslevek. A Harvard Medical School két külön tanulmánya szerint ezek szerepet játszhatnak a bél immunitásában és gyulladásában is.
Epesavakat egérmodellben vizsgáltuk
A két, egereken végzett vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az epesavak - a máj és az epehólyag által kiválasztott zsíroldó gyümölcslevek - elősegítik a gyulladás szabályozásában szerepet játszó különböző típusú T-sejtek differenciálódását és aktivitását. és a bél gyulladásos betegségeivel kapcsolatos.
Azt is mutatják, hogy a bélmikrobák kritikus fontosságúak az epesavak immunjelző molekulákká történő átalakításában. Az eredmények reményt adnak a bélgyulladás modulálásának lehetséges terápiás módjaira.
Az epesavak immunmoduláló hatása
Az első tanulmány azt mutatja, hogy az epesavak immunmoduláló hatásukat úgy fejezik ki, hogy kölcsönhatásba lépnek a bél immunsejtjeivel. Amint az epesavak elhagyják az epehólyagot és elvégzik zsíroldó feladataikat, bejutnak az emésztőrendszerbe, ahol a bélbaktériumok immunszabályozó molekulákká alakítják át.
A módosított epesavak ezután az immunsejtek két osztályát aktiválják. A szabályozó T-sejtek (Tregs) és az effektor-segítő T-sejtek, különösen a Th17. Mindkettő felelős az immunválasz modulálásáért a gyulladás csökkentésével vagy elősegítésével.
Normális körülmények között a pro-gyulladásos Th17 sejtek és a gyulladáscsökkentő Treg sejtek szintje kiegyenlítődik. Ez fenntart bizonyos védelmet a kórokozókkal szemben anélkül, hogy túl sok szövetkárosító gyulladást okozna. Ezek a sejtek kulcsszerepet játszanak a bélfertőzésekben.
A Th17 sejtek meggyulladnak, hogy elnyomják a fertőzést, míg a Tregs a gyulladást gátolja, ha a fenyegetés alábbhagy. A Th17 gátlástalan aktivitása rendellenes gyulladáshoz is vezethet, amely elősegíti az autoimmun betegséget és károsítja a bélet.
Az epesavmolekulák különböző hatást gyakoroltak a T-sejtekre
Kísérleteik során a kutatók differenciálatlan vagy naiv egér T-sejteket alkalmaztak, és szekvenciálisan kitették őket különböző epesav-metabolitoknak. A kísérletek azt mutatták, hogy két különálló epesavmolekula eltérő hatással volt a T-sejtekre - az egyik molekula elősegítette a Treg differenciálódást, míg egy másik molekula gátolta a Th17 sejtek differenciálódását.
Amikor a kutatók az egyes molekulákat egereknek adták be, megfigyelték, hogy az állatok Th17 és Treg sejtjei ennek megfelelően esnek és emelkednek. Ezenkívül a kutatók azt találták, hogy a két epesav melléktermék az emberi székletben is jelen van, beleértve az IBD-ben szenvedők székletét is - ez a felfedezés azt sugallja, hogy ugyanez a mechanizmus érintett lehet az emberben.
"Eredményeink meghatározzák a bél immunitásának fontos szabályozási mechanizmusát, és azt mutatják, hogy a belekben lévő mikrobák módosíthatják az epesavakat, és gyulladásszabályozókká alakíthatják" - mondta Huh, a HMS Blavatnik Intézetének immunológiai adjunktusa.
Ha további vizsgálatok megerősítik, az eredmények olyan kismolekulás terápiák kifejlesztésére utalhatnak, amelyek a Treg és Th17 sejteket célozzák meg a gyulladás szabályozására és a bélbe ható autoimmun betegségek kezelésére.
Bélbaktériumok és a vastagbél szabályozó T-sejtjei
A második tanulmány a bélmikrobáknak való kitettség következtében a vastagbélben keletkező gyulladáscsökkentő szabályozó T-sejtek (Tregs) egy részére koncentrált. Ezzel szemben a többi immunsejt nagy része a csecsemőmirigyből származik.
Az alacsony vastagbél-szabályozó T-sejtek (vastagbél Tregs) összefüggésbe hozhatók olyan autoimmun betegségek kialakulásával, mint az IBD és a Crohn-kór.
Kasper kísérletei azt mutatják, hogy a bélmikrobák és az étrend együttesen módosítják az epesavakat, amelyek viszont befolyásolják az egerek vastagbél-Treg-szintjét. Azt is kimutatták, hogy az epesav-hiány vagy az epesav-érzékelők hiánya által kiváltott alacsony Treg-sejtek szintjén az állatok hajlamosak gyulladásos vastagbélgyulladás kialakulására - olyan betegségre, amely utánozza az emberek IBD-jét.
Annak a hipotézisnek a tesztelésére, miszerint a bélbaktériumok az élelmiszerre adott válaszként keletkező étkezési epesavakat immunjelző molekulákká alakítják át, a kutatók elnémították az epesav-konvertáló géneket a különböző bélmikrobákban, majd mind a módosított, mind a módosítatlan mikrobákat speciálisan tenyésztett egerek csíramentes zsigereket vezettek be.
Azoknál az állatoknál, akiknek a belét mikrobák telepítették be epesavat átalakító gének nélkül, a Treg sejtek szintje lényegesen alacsonyabb volt. Ezután a kutatók tápanyagokban gazdag ételekkel vagy minimális táplálékkal etették az állatokat.
A bélbaktériumok és az epesavak kölcsönhatása döntő fontosságú
Azoknál az állatoknál, akiknek normál bélmikrobiális populációja kevés táplálékot kapott, alacsonyabb volt a vastagbél tregjeinek és az epesav szintje, mint azoknak az egereknek, amelyek gazdag ételt fogyasztottak.
A gazdag chow-val etetett aszeptikus bélállatoknál azonban alacsony volt a Treg sejtek szintje - ez a megállapítás azt mutatja, hogy mind az bélmikrobákra, mind az élelmiszerből származó epesavakra szükség van az immunsejtek szintjének modulálásához.
Annak tesztelésére, hogy az epesavak közvetlenül részt vesznek-e az immunsejtek szabályozásában, a kutatók különféle epesavmolekulákat kevertek olyan állatok ivóvizével, amelyek alacsony Treg-sejtszinttel és minimális étrenddel rendelkeztek. Néhány héttel később ezeknek az állatoknak a Treg gyulladáscsökkentő sejtjeiben voltak tüskék.
Az epesavak döntő szerepet játszottak a Treg szabályozásában, a bélgyulladásban és a vastagbélgyulladás kockázatában
Utolsó lépésként a kutatók három egércsoportnak adtak egy olyan vegyületet, amely vastagbélgyulladást okoz. Az egyik csoport minimális étrendet kapott, egy másik csoport tápanyagban gazdag ételeket kapott, egy harmadik csoport pedig minimális táplálékot kapott és ivott vizet, amelyet epesavmolekulákkal egészítettek ki.
A várakozásoknak megfelelően csak olyan egereknél tápláltak minimális étrendet, amelyekben nem voltak epesavmolekulák, kialakult vastagbélgyulladás. A kísérlet megerősítette, hogy az epesavak döntő szerepet játszanak a Treg szabályozásában, a bélgyulladásban és a vastagbélgyulladás kockázatában.
"Eredményeink elegáns, háromirányú kölcsönhatást mutatnak a bélmikrobák, az epesavak és az immunrendszer között" - mondta Kasper, a HMS Blavatnik Intézetének immunológiai professzora és William Ellery Channing orvos-professzor a HMS-nél, valamint a Brigham and Women's Hospital. "Munkánk azt sugallja, hogy elfogadható bizonyos bélbaktériumok felhasználása a betegségek kockázatának módosítására."
Hang, S., Paik, D., Yao, L. és mtsai. Az epesav metabolitok szabályozzák a TH17 és a Treg sejtek differenciálódását. Nature 576, 143-148 (2019) doi: 10.1038/s41586-019-1785-z