Az ezetimib gátolja a koleszterin PZ - Pharmazeutische Zeitung felszívódását

GYÓGYSZERTÁR

Thilo Bertsche és Martin Schulz, Berlin *)

*) Hartmut Morck, Schmidt Margit és Petra Zagermann-Muncke közreműködésével

Az új koleszterin felszívódást gátló ezetimibe 2002 novembere óta van forgalomban Németországban (Ezetrol®). A gyógyszer gátolja az élelmiszer koleszterin felszívódását a belekben, és a vizsgálatok során jelentősen csökkenteni tudta a koleszterinszintet. A hatásmechanizmus még nem tisztázott.

A sztatinok jelenleg a lipidcsökkentő terápia legfontosabb gyógyszercsoportját jelentik, a koleszterin bioszintézis kulcsfontosságú enzimjét blokkolja a HMG-CoA reduktáz támadása. A sztatinok tehát egyet jelentenek a koleszterinszintézis enzim inhibitorokkal vagy röviden a CSE inhibitorokkal. Mivel a koleszterin bioszintézise korlátozott, a keringő vérből több koleszterin származik a fiziológiai szükségletek kielégítésére. Ezáltal csökken a patofiziológiailag megkérdőjelezhető koleszterin részecskék vérszintje.

Más hatásmechanizmusok, például a fibrinogénszint befolyásolása miatt a sztatinoknak a koleszterinszinttől független hatása van, amelyet a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére használnak. Mivel ezek a további tulajdonságok az egyes sztatinok esetében eltérőnek tűnnek, a klinikai vizsgálatok eredményei csak korlátozott mértékben vihetők át a csoport többi hatóanyagára (1).

A nagy klinikai vizsgálatokban bemutatott eredmények, különösen a szimvasztatin (pl. Zocor®) és a pravastatin (pl. Pravasin®) esetében egyértelműen bizonyítják a sztatinok, mint koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek előnyeit. Ezek a pozitív eredmények felkeltik az érdeklődést az új hatásmechanizmusú gyógyszerek további előnyös hatások elérése érdekében - esetleg sztatinokkal kombinálva. Az új anyagokat természetesen a sztatinok nagyon jól dokumentált klinikai hatékonysága alapján kell mérni.

Kémiai osztályozás

Az ezetimib az IUPAC nevét viseli: (3R, 4S) -1- (4-fluor-fenil) -3 - [(3S) -3- (4-fluor-fenil) -3-hidroxi-propil] -4- (4-hidroxi-fenil) -azetidin- 2-on. A molekula képlete C24H21F2NO3, molekulatömege 409,44 (2). Szerkezetileg nem hasonlítható össze a korábbi lipidcsökkentő szerekkel.

Jelzések és felhasználások

Az Ezetimibe engedélyezett az

diétát kísérő primer (heterozigóta családi és nem családos) hiperkoleszterinémia, önmagában vagy sztatinral kombinálva;
homozigóta családi hiperkoleszterinémia statinnal kombinálva; a betegek más egyidejű terápiában részesülhetnek (például LDL-afarézisben);
homozigóta szitoszterinaemia (fitoszterinaemia).

A betegnek következetesen be kell tartania a lipidcsökkentő étrendet még az ezetimib-kezelés alatt is (4).

A napi egyszeri 10 mg-os adag monoterápiában és kombinált terápiában egyaránt ajánlott. Az ételtől függetlenül is bevehető. Az adagot nem kell módosítani idős betegeknél, gyermekeknél és tíz éves vagy annál idősebb serdülőknél. Tíz évesnél fiatalabb gyermekekről nincs klinikai adat. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5–6) vagy károsodott vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az ezetimib-kezelés nem ajánlott súlyos májelégtelenség esetén Child-Pugh 7 vagy annál magasabb pontszám alapján (3).

Gyógyszerprofil Az Ezetimibe az Ezetrol® gyógyszer aktív összetevője az MSD Essex Pharma-tól (Lindenplatz 1, 85540 Haar). Egy tabletta 10 mg ezetimibet tartalmaz. A következő adalékanyagokat használják: keresztkarmellóz-nátrium, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, povidon és nátrium-dodecil-szulfát (3).

Hatások és hatásmechanizmus

Az Ezetimibe új, korábban ismeretlen hatásmechanizmussal rendelkezik. A vékonybél kefe határához kapcsolódik, gátolja a nyálkahártya sejtek membránjában lévő koleszterin transzportereit és ezáltal annak felszívódását. Ha csökken a koleszterin belekből a májba történő szállítása, kevesebbet tárolnak ott, és nő a vér koleszterin-clearance-e. Az anioncserélőkkel, például a kolesztiraminnal ellentétben az ezetimib nem növeli az epe kiválasztódását. A máj bioszintézise nem gátolt.

Az ezetimib, amely csökkenti a máj koleszterinellátását, és a májban a szintézist gátló sztatin kombinációja szinergikus koleszterinszint-csökkentést eredményez.

Az ezetimib felszívódik és metabolizálódik glükuroniddá, amely szintén (állatkísérletekben kimutatta) gátolja a koleszterin felszívódását. Van egy enterohepatikus keringés. Egyelőre nem tisztázott, hogy a vékonybél kefe határán történő felhalmozódás lokálisan történik-e a bél lumenéből, vagy szisztémásan a felszívódás és a véráramon keresztüli eloszlás után. Az ezetimib és glükuronid különféle lehetséges célpontjainak vizsgálata eddig negatív volt (3, 4).

Mellékhatások

A 8–14 héten keresztül, összesen 3366 betegnél 10 mg ezetimibet önmagában vagy statinnal kombinálva kapó klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások általában enyheek és átmenetiek voltak. Az incidencia összehasonlítható volt a placebo csoportéval.

Fejfájás, hasi fájdalom és hasmenés gyakoriak voltak (a betegek 1-10 százaléka) monoterápiával. Az ezetimib és sztatin kombinált terápiájában fejfájás, fáradtság, hasi fájdalom, hasmenés, puffadás, hányinger, myalgia és az alanin-aminotranszferáz (ALT, szinonim glutamát-piruvát-transzamináz, GPT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST, szinonim glutamát-oxalacetát) növekedése Transzamináz, GOT). A kreatinin-kináz klinikailag szignifikáns növekedése (a normál felső határának 10-szerese felett) nem volt gyakoribb monoterápia vagy statinnal történő kombináció esetén, mint placebo esetén (3).

Sitosterolaemia (fitosterinaemia) A fitoszterinémia egy nagyon ritka, öröklődő szterinraktározási betegség, amelyet többek között noduláris xantómák és korai szívkoszorúér-érbetegségre való hajlam jellemez. A bőr és az inak xantómái a családi hiperkoleszterinémia külső jelei, de nem minden betegnél.

A megnövekedett vagy normális szérum koleszterin értékek mellett a szitoszterinémiában szenvedő betegeknél a szteroszterin és a kampeszterin fitoszterol koncentrációja jelentősen megnő. Ezek a szterolok az agy kivételével minden szövetben felhalmozódnak. A növényi szterinek fokozott bélfelvételét, az epeürülés károsodását és a koleszterinszintézis csökkenését tekintik oknak. Ennek az anyagcserezavarnak az elsődleges oka azonban egyelőre ismeretlen.

A koleszterin és a növényi szterin bevitelének étrendi korlátozásai mellett megpróbálják megszakítani az enterohepatikus epesav-ciklust epesav-kötő gyanták, például kolesztiramin adagolásával. Operatív beavatkozások is lehetségesek. A szitosztanol, egy nem felszívódó telített növényi szterin adagolása szintén sikeresnek tűnik (8).

Ellenjavallatok

Terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt az ezetimibe és egy sztatin terápia. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az ezetimib önmagában történő alkalmazásához, ezért nem ajánlható.

A transzaminázokat a kezelés kezdetén és a további folyamat során ellenőrizni kell, különösen a kombinált terápia során. Mérsékelt vagy súlyos májelégtelenség (Child-Pugh pontszám 7 felett) ellenjavallat. A kész gyógyszerben lévő laktóz mennyisége valószínűleg túl kicsi ahhoz, hogy a laktóz intolerancia specifikus jeleit kiváltsa (3).

Interakciók

Az ezetimibe nem indukálja a citokróm P-450 izoenzimeket. Az antacidumok egyidejű alkalmazása csökkentette az abszorpció sebességét, de nem befolyásolta a lipidcsökkentő szer biológiai hozzáférhetőségét. Ez a kölcsönhatás klinikailag nem releváns.

A kolesztiramin 55% -kal csökkentette az ezetimib AUC-jét. A fenofibrát vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása 1,5-1,7-szeresére növelte a koncentrációját. Ez azonban klinikailag nem volt releváns.

Az ezetimib és a fibrátok kombinációjának hatékonyságát és tolerálhatóságát nem vizsgálták. Mivel a preklinikai vizsgálatok kimutatták a kolelithiasis (epekő betegség) kockázatát, ez a kombináció nem ajánlott. Nem voltak klinikailag releváns kölcsönhatások egyidejűleg alkalmazott sztatinokkal, például atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, pravasztatinnal, lovasztatinnal vagy fluvasztatinnal (3).

Farmakokinetika

Orális alkalmazás után az ezetimib gyorsan felszívódik és glükuronidálódik a 4-hidroxi-fenil-csoportnál. A hatóanyag és a metabolit gátolja a koleszterin felszívódását.

Az átlagos csúcskoncentráció a plazmában (Cmax) a glükuronidnál 1-2 óra, ezetimibnél pedig 4-12 óra múlva érhető el. Az abszolút biohasznosulást nem lehet meghatározni, mert az anyag gyakorlatilag nem oldódik injekcióhoz alkalmas vizes oldatokban.

Az egyidejű étkezés (magas zsírtartalmú ételek vagy zsírmentes ételek) nem befolyásolja a perorális biohasznosulást. A beteg ezért ételtől függetlenül beveheti a tablettákat.

Emberben a plazmafehérje-kötődés ezetimibnél 99,7, a glükuronidnál 88-92 százalék. Az ezetimib főleg a vékonybélben és a májban metabolizálódik glükuronid konjugáció útján (II. Fázisú reakció), majd kiválasztódik az epével. A hatóanyag csak kissé oxidatív módon alakul át (I. fázisú reakció). Az ezetimib aránya a plazmában 10-20, a glükuronidé a teljes koncentráció 80-90 százaléka.

A glükuronidizált és nem glükuronidizált forma plazmakoncentráció-idő görbéi több csúcsot eredményeztek a kinetikai vizsgálatokban, ami enterohepatikus keringésre utal. Ez lelassítja az eliminációt a plazmából.

Az ezetimib és a glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra. A radiojelzéses vizsgálatok azt mutatták, hogy a beadott dózis 78 százaléka ürült a széklettel, 11 százaléka pedig a vizelettel.

A gyermekek felszívódása és anyagcseréje hasonló a felnőttekéhez. Az összes tezetimibe (ezetimib és glükuronidja) plazmakoncentrációja körülbelül kétszer olyan magas idős betegeknél (65 éves és idősebb), mint fiatalabb betegeknél (18–45 éves). Az LDL-koleszterinszint csökkenése és a kockázati profil azonban mindkét korcsoportban összehasonlítható, így az időseknél nincs szükség dózismódosításra.

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 5 vagy 6) az összes tezetimib AUC-értéke megközelítőleg 1,7-szer nagyobb volt, mint egészséges egyéneknél. Súlyos vesekárosodás esetén (az átlagos kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc) az összes zetimib átlagos AUC-értéke kb. 1,5-szeresére nőtt egyszeri 10 mg hatóanyag-dózis után. A teljes zetimib plazmakoncentráció valamivel magasabb a nőknél, mint a férfiaknál. Mivel azonban ezek a különbségek klinikailag nem relevánsak, nemtől függő dózismódosításra nincs szükség (3 - 5).

Klinikai vizsgálat

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 892 betegen az ezetimibet alkalmazták primer hiperkoleszterinémiában (6). Az étrend bevezető szakasza után azok a betegek, akiknek az LDL-értéke 130 és 250 mg/dl között volt, és a triglicerid értéke 350 mg/dl alatt volt, vagy 10 mg ezetimibet, vagy placebót kaptak orálisan minden reggel tizenkét hétig. Az elsődleges célparaméter az LDL-koleszterinszint csökkentése volt.

Az Ezetimibe jelentősen, átlagosan 16,9 százalékkal tudta csökkenteni az LDL-t, szemben a placebo csoport 0,4 százalékos növekedésével (p érték összefoglaló) Az ezetimib, mint első koleszterin felszívódás-gátló, innovatív gyógyszer, új hatásmechanizmussal, de ennek részleteit még nem tisztázták.

Mind monoterápiaként, mind a sztatinokkal kombinálva csökkenti az LDL-t és az összes koleszterint, és növeli a HDL-t. Ezt klinikai vizsgálatok igazolták. Nem ismert, hogy ez csökkentheti-e a kardiovaszkuláris morbiditási és mortalitási kockázatot is, amint ez bizonyos sztatinok esetében bebizonyosodott. Korábbi tanulmányokban az LDL csökkentése és mindenekelőtt a HDL növelése csökkentette a kardiovaszkuláris kockázatot. A jelenleg közzétett HPS-tanulmány (9) azonban felveti a kérdést, hogy a koleszterinszintet mint kockázati paramétert újra kell-e értékelni.

Az ezetimibet jól tolerálták a klinikai vizsgálatok során. A mellékhatások előfordulása placebo szinten volt. Hosszú távú vizsgálatok azonban nem állnak rendelkezésre. Ezért az előny még nem értékelhető véglegesen. Mivel egyes sztatinok, különösen a szimvasztatin és a pravasztatin magas terápiás előnye a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében bebizonyosodott, az ezetimib lehetséges jövőbeli értéke nagyobb valószínűséggel fordul elő sztatinokkal kombinálva, mint monoterápiában.

Az ezetimibe különleges lehetőséget kínálhat a lipid anyagcsere ritka rendellenességeinek kezelésében.

N. N., CSE-gátlók a szívinfarktus megelőzésében. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Gyógyszeripari anyagok listája. ABDATA, Eschborn 2002.
Speciális információk Ezetrol®. MSD Essex Pharma, 10/2002.
Az MSD 2002. december 18-i személyes kommunikációja.
Patrick, J. E. és munkatársai, A szelektív koleszterin felszívódást gátló ezetimib diszpozíciója egészséges férfi alanyokban. Kábítószer-metab. Ártalmatlanítás. 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A. és munkatársai, Egy új, szelektív koleszterin felszívódást gátló ezetimib hatékonysága és biztonságossága primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél. A. J. Cardiol. 90 (1092-1097, 2002).
Gagne, C. és mtsai. Az ezetimib hatékonysága és biztonságossága a folyamatban lévő sztatin-terápiához adva primer hiperkoleszterinémiás betegek kezelésében. A. J. Cardiol. 90 (2002) 1084-1091.
Lytt-Johann, D., von Bergmann, K., Phytosterolaemia: diagnózis, jellemzés és terápiás megközelítések. Ann. Med. 29 (1997) 81-184.
Szívvédelem Tanulmány Együttműködő Csoport. MRC/BHF szívvédelem A koleszterinszint csökkentése a szimvasztatinnal 20 536 magas kockázatú egyénnél: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet 360 (2002) 7-22.

Szerző címe:
Az ABDA Gyógyszerinformációs és Gyógyszergyakorlati Központja (ZAPP)
Jägerstrasse 49/50
10117 Berlin