AZ ÚJ BEVEZETÉSRE VONATKOZÓ NEUROLEPTIKUS ZIPRASIDON (ZELDOX) - kábítószer-távirat
Az atipikus neuroleptikumként hirdetett ziprazidon (ZELDOX) májusa óta Németországban is forgalomban van. Az Egyesült Államokban a jóváhagyást eredetileg 1998-ban utasították el biztonsági okokból. Miután a kábítószert 2001-ben a második próbálkozáson jóváhagyták, szigorítani kell a figyelmeztetéseket.1 Mindennek ellenére a Pfizer "jól kiegyensúlyozottnak" hirdeti a terméket. Ezt biztosítja a multifaktoriális tolerancia profil "2 - a marketing által létrehozott új kritérium.
AZ ÉRDEKEK: A ziprazidon dózistól függően meghosszabbítja ezt QT intervallum az EKG-ben. 1998-ban az amerikai FDA nem látott bizonyított előnyt a már piacon lévő neuroleptikumokkal szemben, amely felülmúlná a potenciálisan halálos kimenetelű szívritmuszavarok fokozott kockázatát. Abban az időben az FDA elégségesen biztonságosnak ítélte meg a QTc * 5-10 msec-os megnyúlást a maximális vérszint mellett.3
Két évvel később Pfizer egy randomizált, kontrollált vizsgálatot nyújtott be az ügynökségnek, amely összehasonlította a ziprazidon QT-intervallumra gyakorolt hatását öt másik neuroleptikum hatásával. Mindegyiket a maximálisan ajánlott adagra titrálják. A második fázisban a betegek metabolikus gátlót is bevesznek, amelyet minden neuroleptikumhoz speciálisan kiválasztanak. A beadás megkezdése előtt, valamint a monoterápia és kombinált terápia alatti csúcsértékek időpontjában az EKG-kat feljegyzik. 183 beteg vesz részt a vizsgálatban. A két legnagyobb QTc-megnyúlású szer a tioridazin (MELLERIL és mtsai; átlagosan 35,8 msec) és a ziprasidon (átlagosan 20,6 msec; lásd az 1. táblázatot). A pulzus növekedésével a korrigálatlan QT-intervallumnak csökkennie kell. A ziprazidonnal és a tioridazinnal a pulzusszám növekedése ellenére meghosszabbodik. A QTc hosszabb, mint 75 ms, csak tioridazin és ziprasidon esetén fordul elő.3 E kockázat miatt a tioridazint az utolsó választott gyógyszerként visszaminősítették (a-t 2000; 31: 72).
Az FDA jóváhagyási dokumentumai szerint a hirtelen halál előfordulása magasabbnak tűnik a ziprazidonnal, mint más antipszichotikumokkal (lásd a 2. táblázatot). Ennél is magasabb arányt dokumentálnak ebben az óvatosan értelmezett retrospektív összehasonlításban csak a kardiotoxicitás miatt "lezuhant" szertindollal (korábban: SERDOLECT; a-t 1998; No. 1: 19). Az FDA áttekintésének szerzője másodszor is felszólalt a ziprazidon jóváhagyása ellen.3
JELLEMZŐK: A ziprazidonnak nincs kémiai kapcsolata a fenotiazinokkal vagy a butirofenonokkal. Blokkolja mind a dopamin D2, mind a szerotonin 5HT2 receptorokat. Ezenkívül gátolja a hisztamin H1 és az adrenerg Alfa1 receptorokat, valamint a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét a szinaptikus hasadékból.4.5 A ziprazidon lenyelés után jól felszívódik, és főleg a máj metabolizmusa révén eliminálódik. A CYP3A4 is részt vesz az anyagcserében. Úgy tűnik, hogy két fő metabolitnak QT-megnyújtó hatása is van.6.
KLINIKAI HATÉKONYSÁG: A kevés, teljesen közzétett tanulmány egyike szerint a 40 mg és 80 mg ziprazidon orálisan naponta kétszer jobban működött, mint a placebo, 302, skizofrén pszichózis vagy skizoaffektív betegség akut súlyosbodásában szenvedő betegnél hat hétig.7. Egy 139 beteggel végzett vizsgálatban csak a négy hét alatt kétszer 60 mg-os napi dózisnak volt szignifikáns előnye a placebóval szemben a három elsődleges végpont közül kettőben, de a fenntartó terápiára kétszer ajánlott 20 mg-os dózis nem. A változásokat a két vizsgálat nem tartalmazza. Egy másik, 90 beteggel végzett kisebb vizsgálat, amelyben a napi 4 mg-os és a 160 mg-os napi 15 mg haloperidollal (HALDOL stb.) Több ziprazidon dózist hasonlítottak össze, szintén nem támasztja alá a kezelés elvét. Az elsődleges végpontot tekintve nem volt különbség a ziprasidon magasabb és legalacsonyabb dózisa között.3.9
Tanulmányok az IM előkészítéséről,10-12 amelyet az USA-ban biztonsági aggályok miatt még mindig nem hagynak jóvá,13. a módszertani hiányosságok miatt nem elég informatívak. A parenterális kezelés szükségességét nem lehet megérteni a felvételi kritériumok és a két vizsgálat egyike érvényessége alapján10.11 Ne ellenőrizze a használt mérési skálát. A haloperidollal szemben az egyik előny a közvetlen összehasonlítás a nyílt kialakítás miatt12. nincs megfelelően dokumentálva.
KÍVÁNT HATÁSOK: Az orális bevétel után a leggyakoribb nemkívánatos hatás az aluszékonyság. A betegek 1-10% -a panaszkodik fejfájásról, szédülésről, látászavarokról, ortosztatikus hipotenzióról és tachycardiaról, gyomor-bélrendszeri betegségekről, mint hányinger és hányás, kiütés (5%), extrapiramidális tünetek (5%), akathisia (8%) és dystonia (4%).5.6 Az IM injekciók után az injekció területén jelentkező fájdalom is gyakori.14-én Esetenként szinkópiát, görcsrohamokat és megnövekedett prolaktint írtak le.5.6 Korábbi tapasztalatok szerint a súlygyarapodás kisebbnek tűnik a ziprazidonnal, mint más neuroleptikumokkal.2 Rövid távú vizsgálatokban azonban 10% -kal több ziprazidonnal rendelkező beteg testtömegének legalább 7% -a nő, mint hatóanyag nélküli gyógyszerekkel (4%).5.
A ziprazidont nem szabad alkalmazni, ha a QT-idő meghosszabbodik, akut miokardiális infarktus után, kompenzálatlan szívelégtelenség vagy szívritmuszavar esetén. A QT-meghosszabbító gyógyszerek, például antiaritmiás szerek vagy maláriaellenes szerek, például a halofantrin (HALFAN) egyidejű alkalmazása ellenjavallt. A CYP-3A4 inhibitor ketokonazol (NIZORAL) növeli a ziprazidon és metabolitjainak szérumszintjét, de úgy tűnik, hogy nincs hatása a QT-megnyúlásra (1. táblázat).5.6
Dózis és költségek: Napi kétszer 40 mg ziprazidon (ZELDOX) fenntartó adag esetén 230 euró/hó tizennégyszerese a 10 mg haloperidol költségének (HALDOL: 17 €/hó; HALOPERIDOL DESITIN: 16 €/hó).
KÖVETKEZTETÉS: A neuroleptikus ziprazidon (ZELDOX) kardiotoxikusabbnak tűnik, mint a többi neuroleptikum, az amerikai FDA-nak benyújtott adatok szerint. Nem látunk olyan előnyt, amely felülmúlná az előre nem látható, súlyos szívritmuszavarok és a hirtelen szívhalál megnövekedett kockázatát, és ezáltal olyan ok, amely igazolná a jóváhagyást. Nincs klinikai bizonyíték az "atipikus" tulajdonságokra, különösen a hagyományos terápiára nem reagáló betegek előnyére és a tardív dyskinesia alacsonyabb kockázatára.
Ezt a kiadványt szerzői jog védi. Az elektronikus rendszerek sokszorosítása, mentése és feldolgozása csak az arznei-telegram ® jóváhagyásával engedélyezett.