Az X Ritka Betegségek Egyetemével kapcsolatos adrenoleukodisztrófia
Violeta Stan, Oana Stoicănescu
Klinikai meghatározás
Szinonimák: Siemerling-Creuzfeldt-betegség; Melanodermális leukodystrophia; Újszülött adrenoleukodystrophia.
Az X-kapcsolt adrenoleukodystrophia egy ritka, örökletes degeneratív betegség, amelyet a központi idegrendszer progresszív demielinizációja, valamint következetlen perifériás idegrendszer és mellékvese elégtelenség jellemez, ami mentális retardációt és a mellékvese progresszív kortikális atrófiáját okozza. A leukodisztrófiák olyan betegségek, amelyek befolyásolják a mielin növekedését és/vagy fejlődését, amely anyag mind a központi, mind a perifériás idegrendszerbe beborítja az idegrostokat. A mielin hiánya befolyásolja az idegi impulzusok továbbadását. A leukodisztrófiák különböznek a demielinizáló állapotoktól, például a szklerózis multiplextől, amelyben a mielin általában kialakul, de immunfunkciós zavarok vagy egyéb okok miatt érintett.
Az ALD-t a peroxiszomális acil enzim CoAsynthetase (ligáz) vagy peroxiszomális lignoceroyl CoAsynthetase (ligáz) hiánya okozza, ami nagyon hosszú láncú telített zsírsavak (különösen hexakozánsav (C26)) felhalmozódását eredményezi a szövetekben és a testnedvekben: tetrakozán (C24: 0)), mivel észterezett formává való átalakításuk lehetetlen.
Az érintett fiúkban három fenotípust azonosítottak. Az első fenotípus az agyi, amely gyermekkorban, 4-8 éves korban jelentkezett. A második klinikai forma, felnőttkori megjelenésével, enyhébb lefolyású X-kapcsolt adrenomyeloneuropathiát (AMN-X) ér el. A harmadik formát, az Addison-kórt, az elsődleges mellékveseelégtelenség jellemzi, amelynek evolúciója kétéves kortól felnőttkorig nyilvánvaló neurológiai károsodás nélkül történik. Az AMN-éhez hasonló neurológiai károsodás azonban általában előfordulhat.
A terhes nők körülbelül 20% -ánál kialakulhatnak az idegsejtes megnyilvánulások, amelyek hasonlóak az adrenomyeloneuropathiában tapasztalhatóakhoz, de enyhébb formában jelentkeznek, mint az érintett férfiaknál, és később 35 vagy több éves kor körül kezdődik.
A betegség gyakorisága
A betegség előfordulása körülbelül 1/15 000-1/20 000 férfi alany.
Genetikai szempontok
Az ALD egy örökletes betegség, amelynek recesszív átvitele kapcsolódik az X kromoszómához, ami azt jelenti, hogy a férfiak gyakrabban fordulnak elő, mint a nők. Ennek a genetikai átviteli módnak az a jellemzője, hogy az apák nem adhatják át fiaiknak az X kromoszóma jellemzőit az érintett férfiak összes lánya helyett. Két X kromoszómával rendelkező nőknél a génmutációnak általában mindkét gyermekben jelen kell lennie a betegség kialakulásához. Bizonyos esetekben azonban az X kromoszómán megváltozott gént hordozó nőknél felnőttként a betegség jelei és tünetei lehetnek.
ALD esetén a genetikai hiba az X kromoszóma hosszú karjában (Xq28) található. Az azonosított ABCD1 gén (ATP-kötő kazetta) egy adrenolukodisztrófia fehérjét kódol, amely nagyon hosszú láncú zsírsavakat (VLCFA) visz be a peroxiszómákba, ahol β-oxidációjuk történik. Ennek a génnek a működési zavarai a zsírsavak felhalmozódását okozzák. A pontos mechanizmus, amely révén a VLCFA magas koncentrációja okozza a betegséget, még nem ismert, de felhalmozódása súlyos az érintett szervekben, és a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy toxikus mellékvesekérgiás hatással lenne a mielinre is.
Újszülött formában kiemelték a 7q21-q22 kromoszóma genetikai hibáját.
Az ALD-ben szenvedő egyének 7% -ának van de novo mutációja.
Klinikai tünetek
Három különböző típusú ALD-t írtak le az érintett férfiaknál: a gyermekkori agyi szindróma, az adrenomyeloneuropathia és az Adison-betegség.
Tipul 1. Sagy szindróma (
Az érintett személyek 35% -a)
• 4-8 éves korban jelentkezik
• Jellemzők: hiperkinézia, agresszióval és akadályozottsággal járó magatartási rendellenességek, figyelemzavar, csökkent iskolai teljesítmény vagy akár az iskolába járás elmulasztása, dysarthria, térbeli tájékozódási nehézségek, afázia, nyelési nehézség, központi süketség, látászavarok (strabismus) hemianopszia, alkalmi diplopia, csökkent látásélesség, látómező, optikai atrófia), kortikális vakság, konstrukciós vagy öltözködési apraxia, állandó epilepsziás rohamok, izomtónus-változások, különösen görcsösség, hemiplegia, ataxia.
• Az adrenokortikális elégtelenség tünetei: hipotónia csecsemőknél, fogyás, izomsorvadás, étvágytalanság, bőr hiperpigmentáció.
• Az agyi MRI aránytalan változásokat mutat enyhe klinikai károsodás esetén
• Az evolúció hat hónaptól 2 évig progresszív, a változó életkorban bekövetkező halál.
Tipul 2. Adrenomyelopathia (NEKEM VANN) (
Az érintett személyek 40-45% -a)
• Progresszív megjelenés húszéves korban
• Jellemzők: járási rendellenességek, görcsösség, paraparesis, mély érzékenységi rendellenességek, vizelési rendellenességek és szexuális zavarok, az esetek 10-20% -ában kognitív diszfunkció és súlyos evolúciós viselkedési rendellenességek vannak
• Az adrenocorticalis elégtelenség tünetei, 40-45% -ban különböző agyi változások vannak az MRI-n.
Tipul 3. Betegség Addison (
Az érintett személyek 10% -a)
• Lehetséges kezdet két évtől a felnőttkorig (gyakran 7 év)
• Jellemzők: megmagyarázhatatlan hányás, hipotónia, fogyás, esetleges kóma, a bőr túlzott ACTH-szekréciója miatt fellépő hiperpigmentáció; Idővel az AMN-hez hasonló tünetek mutatkozhatnak. Az érintett férfiak 5-10% -a ritkább formákat mutat, változó klinikai megnyilvánulásokkal, gyermekkorban vagy felnőttkorban (4., 5., 6., 7., 8. típus).
20% -uk felnőttkorban a spasztikus paraparesis enyhe vagy mérsékelt formáját fejti ki. Nincs mellékvese károsodása.
Az ALD-ben szenvedő nők kevesen vannak a férfiakhoz képest. Az NMA-hoz hasonló tüneteket mutatnak, ritkán adrenocorticalis diszfunkcióval. Nagyon ritkán mutatják az agyi szindróma jeleit gyermekkorban.
Az újszülött forma rendkívül ritka, mindkét nemet autoszomális recesszív átvitel mellett érinti. Röviddel a születés után kezdődik, és görcsök és késleltetett motoros fejlődés, a bőr hiperpigmentációja, gyakori légúti fertőzések és az izomtónus változásai (merevség, deformitások), nyelési rendellenességek és kóma, kora gyermekkorban bekövetkező halálesetek. Néha csak mellékvesekéreg-elégtelenség jeleivel alakulhat ki.
A diagnózis felállítása. Diagnosztikai módszerek
• A VLCFA megemelkedett szintjének kiemelése a plazmában, a vörösvértestekben és a leukocitákban
• Bőrbiopsziás és fibroblaszt tenyészetek, amelyek megnövekedett VLCFA, hexakozánsav és magasabb C26: O/C22: O és C24: O/C22: O arányokat mutatnak
• Agy MRI jellegzetes megjelenéssel
• Alacsony motor és érzékeny VCN
• A plazma kortizolszint emelkedett károsodása (válasz az ACTH-ra)
• Genetikai tesztek az érintett gén elemzésére
• ALD fehérje: a hordozók körülbelül 70% -ában az ALD fehérje (ALDP) immunonegatív.
• DNS-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphismus) vizsgálatok
Genetikai tanácsok
Genetikai tanácsadás javasolt azoknak a leendő szülőknek, akiknek családi kórtörténetében ALD van. A nők hordozó státusza az esetek 85% -ában diagnosztizálható a VLCFA plazmaszintjének meghatározásával vagy speciális laboratóriumokban DNS-mintákon végzett vizsgálatokkal. Az ABCD1 gén molekuláris genetikai elemzése néhány központban elvégezhető, és jelenleg főként a veszélyeztetett nők hordozói állapotának meghatározására és a prenatális diagnózisra használják.
Az érintett férfiak a genetikai mutációt minden lányuknak, de egyik fiuknak sem adják át. Az esetek 50% -ában a terhes nők minden egyes terhességre továbbíthatják a módosított gént (25% egészséges, nem hordozó lány; 25% hordozó, nem érintett lány; 25% egészséges fiú; 25% érintett fiú). A genetikai mutációt öröklő férfiak érintettek lesznek, míg a nők hordozókká válnak, és általában csak kis mértékben.
Fontos tudni, hogy ennek a betegségnek különböző fenotípusai létezhetnek egyazon családon belül
Prenatális diagnózis
Lehetséges, hogy a szokásos eljárás a magzat nemének meghatározása a korionbolyhokból nyert magzati sejtek kromoszómális elemzése alapján a vemhesség 10-12. Hetében, vagy a magzat kivizsgálásával a vemhesség 15-18 hetében. Ha a meghatározott kariotípus 46XY, és a családtagokban azonosították a betegséget okozó genetikai mutációt, akkor a magzati sejtekben lévő DNS elemezhető a lehetséges mutáció meghatározásához.
Ha a molekuláris genetikai tesztek nem állnak rendelkezésre, akkor a VLCFA-szinteket amniocita vagy chorionus villus tenyészetekben lehet mérni.
A megtermékenyítés előtti genetikai diagnózis alkalmazható azokban a családokban, ahol azonosították a genetikai mutációt az érintett családtagban, vagy azokban, akik csak női embriók megtermékenyítéséről döntenek, hogy elkerüljék az érintett fiú születésének lehetőségét.
Evolúció és prognózis
Az újszülött formák esetében a halál kora gyermekkorban következik be. A gyermekkorban jelentkező formák a neurológiai tünetek megjelenésétől számított 2 év alatt fokozatosan vegetatív állapotba kerülnek, a gyermek ebben az állapotban akár 10 évig is életben maradhat. A későn megjelenő formák lassabban fejlődnek.
Az adrenokortikális funkciót periodikusan értékelni kell ALD-ben szenvedő férfiaknál, akiknek kezdeti értékelése normális adrenocorticalis működést mutatott.
A korán diagnosztizált és diétával és/vagy csontvelő-transzplantációval kezelt esetek hosszú távú alakulása jelenleg nem ismert.
A kezelés, az ellátás és a nyomon követés lehetőségei
Annak ellenére, hogy ennek a betegségnek számos aspektusa jelenleg ismert, még nem áll rendelkezésre hatékony kezelés a pusztító folyamat megfordítására.
A megnyilvánulások kezelése: szteroidok adrenocorticalis elégtelenségben szenvedő betegeknél (nincs hatással a neurológiai károsodásra)
• a szülők támogatása, pszichológiai és oktatási támogatás
• családi tanácsadás, fizikoterápia
• urológiai szövődmények, fertőzések, epilepszia, görcsök kezelése
Kezelés a korai szakaszban: csontvelő-transzplantáció 1-es típusú betegségben szenvedő gyermekek és serdülők számára, akiknél agyi változásokat mutattak ki MRI-n, de minimális pszichológiai változásokkal rendelkeznek (IQ> 80), és normál neurológiai vizsgálat történt. Nem ajánlott súlyos neurológiai diszfunkcióval és IQ-val rendelkezők számára