Elhízás, metabolikus társbetegségek és mikrobiológiai moduláció a gyermekgyógyászatban SpringerLink
Elhízás, metabolikus társbetegségek és mikrobiom moduláció a gyermekgyógyászatban
Összegzés
Az elhízás gyakorisága gyermekkorban és serdülőkorban az utóbbi évtizedekben megnőtt. Ez a társuló „nem fertőző betegségek” növekvő gyakoriságával jár, amelyek megnövekedett és korai mortalitási kockázatot hoznak magukkal.
A mikrobiom sokfélesége és specifikus összetétele összefügg az elhízással és a metabolikus társbetegségekkel. Az élet első 3 évében olyan környezeti hatások, mint az anya egészsége és táplálkozása a terhesség alatt, a szülés módja, az újszülött és a kisgyermekkori táplálkozás típusa, valamint az antibiotikum terápiák, formatív hatással vannak a gyermek bél mikrobiomájára.
Koncepciókon dolgozunk a bél mikrobiomjának célzott terápiás modulálására pre-, pro- és szinbiotikumok révén. Specifikus baktériumok, mint pl Verrucomicrobiae metabolikusan hasznosnak tűnnek más törzsek számára, például Proteobaktériumok kedvezőtlen hatása van. A rövid láncú zsírsavak nélkülözhetetlen közvetítőként szolgálnak a bélpermeabilitás, a gyulladásszabályozás, az epesav metabolizmus és a kapcsolódó immunológiai folyamatok szabályozásában. A terhesség és a csecsemőkorong a bél mikrobiomjának módosítására vonzó időt jelent a célzott táplálkozási beavatkozásokkal összefüggésben, legyen szó étrend megváltoztatásáról vagy probiotikumokkal vagy prebiotikumokkal történő kiegészítésről. Jelenleg még mindig hiányoznak a gyermekekkel végzett magas színvonalú tanulmányok annak érdekében, hogy egyértelmű következtetéseket lehessen levonni, vagy akár terápiás ajánlásokat tehessenek a pre-, pro- és szinbiotikumokról.
Absztrakt
Az elhízás gyakorisága a gyermekek és serdülők körében 8-8,7-szeresére nőtt 1975 és 2016 között. Európában minden harmadik 11 éves gyermek túlsúlyos vagy elhízott [5]. Ez a kapcsolódó „nem fertőző betegségek” növekvő előfordulásával jár, amelyek fokozott és korai halálozási kockázatot jelentenek. Átfogó stratégiákra van szükség az elhízás megelőzésére és terápiájára, amelyek magukban foglalják a gyermek mikrobiomjának modulálását.
háttér
"Áteresztő bélhipotézis"
A megnövekedett zsigeri zsírtartalom szisztémás "lipotoxicitáshoz" és krónikus szubklinikai gyulladáshoz vezet [35], amely a mikrobiom változásaihoz kapcsolódik. A „porózus bélhipotézis” szerint a természetes bélgát megszakadása mikrobiális tényezők áthaladásához és a zsigeri zsírszövet egymás utáni gyulladásához vezet, ami viszont előgyulladásos jelek szekréciójához vezet más perifériás szövetekben (különösen a májban, az izmokban és az érrendszerben). . Az endokrin, immunológiai, idegi jelek intenzív kétirányú cseréje zajlik a gazdaszervezet és a bél mikrobiom között [10].
A mikrobiom elhízás-specifikus aláírása
Két alapvető mechanizmust tárgyalnak, amelyek révén a bél mikrobioma elősegítheti az elhízás kialakulását: egyrészt a táplálékból történő fokozott energiakivonás révén, másrészt egy megváltozott gazda-mikrobiom kölcsönhatás révén, amely metabolikus gyulladáshoz vezet. Az elmúlt években kimutatták, hogy az elhízáshoz kapcsolódó gyulladásos és anyagcsere-változások a mikrobiom jellegzetes és specifikus összetételével társulnak.
"A mikrobiomban lévő proteobaktériumok növelik a T2DM és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát"
A diszbiózis kifejezés alatt a bél mikrobioma rendszertani összetételének egyensúlyhiányát értjük [16]. Mert Proteobaktériumok kapcsolat mutatható ki a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának és progressziójának fokozott kockázatával [33]. Verrucomicrobiae azonban metabolikusan kedvező fenotípushoz kapcsolódnak [2, 6].
A legújabb kutatási eredmények azt sugallják, hogy a dysbiosis kialakulása az emberek kritikus fejlődési fázisaiban tartós, formatív jelentőségű az immunológiai és metabolikus fenotípus szempontjából. Bizonyítható volt, hogy a bél mikrobioma v. a. Az élet első 3 évében rendkívül érzékeny a környezeti hatásokra, mint például az anyák egészsége és táplálkozása a terhesség alatt, a szülés módja, a korai gyermekkori táplálkozás típusa és az antibiotikum terápiák. A gyermek bélmikrobiomjának érése után az összetétel nagyrészt stabil marad, de az étrend és az antibiotikumok befolyásolják [16].
Perinatális és kisgyermekkori befolyásoló tényezők
Prenatális befolyásoló tényezők
A korábbi feltételezésekkel ellentétben a magzati bél korántsem steril intrauterin, de jelentős kolonizáció csak születésig megy végbe. Az anyai bél mikrobioma a terhesség első trimeszterében hasonló az egészséges, nem terhes nőkéhez. A 3. trimeszterig azonban vannak egyénen belüli különbségek az összetételben, mint az elhízott inzulinrezisztens egyének esetében. Az ilyen megváltozott széklet beoltása nagyon terhes nőknél csíra nélküli egerekben elhízáshoz és inzulinrezisztenciához vezetett [19]. Noha a gyermek későbbi fenotípusának pontos jelentése nem világos, ezek a változások alapvető fiziológiai értelemben vettek részt, mivel elősegítik az energiatárolást a magzati zsírszövetben, és ezáltal a magzat növekedését [22]. Az antibiotikum-terápia a 2. és a 3. trimeszterben szintén 84% -kal magasabb elhízási kockázatot eredményezett a 7 éves korú gyermekeknél, mint a nem exponált gyermekek [25].
Születési mód
Míg a hüvelyflóra baktériumai és a bélbaktériumok elsősorban az újszülött belében találhatók hüvelyi szülés után, addig a bőr és a kórházi baktériumok elsősorban a császármetszés után képezik az elsődleges bélmikrobiómát. Ezt később a lényegesen alacsonyabb diverzitás is jellemzi. Felmerült annak a kockázata, hogy a császármetszéskor született gyermekek túlsúlyosak vagy elhízottak legyenek
Becslések szerint 20–30% -kal magasabb, mint a hüvelyi úton született gyermekeké [20]. Azoknál a csecsemőknél, akiknek édesanyja T2DM, rendszertani összetételében hasonló a bél mikrobioma, mint a T2DM felnőtteké.
táplálás
A szoptatás, valamint a kiegyensúlyozott csecsemő- és kisgyermek étrend védőhatása nagyon jól dokumentált [28]. Az anyatejjel vagy tápszerrel ellátott étrend és a kiegészítő táplálék bevezetésének időpontja rövid és hosszú távon eltérő hatással van a gyermek mikrobiomjára és anyagcseréjére, és megmagyarázhatja a kizárólagos szoptatás előnyeit. Az anyatej különleges módon elősegíti a gyermek mikrobiomjának kolonizációját és érését. Az anyatej mikrobiota összetétele a késői laktáció idején jelentősen megváltozik a kezdeti kolosztrumhoz képest, a születési terhesség korától, az anya egészségi állapotától és a születési módtól függően [24]. Az átadás komplex dinamikája (hüvelyi/ürülék az emlőhöz, a gyermek szája az emlőhöz, az emlő a gyermek szájához és a beléhez), valamint a helyspecifikus kolonizáció a gyermekben nem világos és a jelenlegi vizsgálatok tárgya.
"A pro- és prebiotikumok, valamint a tejoligoszacharidok stabilizálják a bél mikrobiómáját a szoptatott gyermeknél"
Csecsemőkor után a bél mikrobioma összetétele csak korlátozott mértékben változik és v. a. az étrendtől függően. A vegetáriánusok lényegesen nagyobb mikrobiómák változatosságot mutatnak, mint a teljes táplálék. Egy keresztmetszeti vizsgálatban a magasabb mikrobioma sokféleség alacsonyabb testtömeg-indexhez (BMI) társult, és a vegetáriánus étrend bevezetését követően fogyással, az anyagcsere-paraméterek javulásával és a bélgyulladás csökkentésével a vegetáriánus csoportban [17].
Az ok-okozati összefüggés érvei
Bakteriális metabolitok és elhízás
Rövidláncú zsírsavak (SCFA), v. a. Az aceton, a vajsav és a propionsav a bél mikrobiomjának fő fermentációs termékei. Ezek a metabolitok nélkülözhetetlen közvetítőként szolgálnak a bélpermeabilitás szabályozásában, a gyulladás szabályozásában, az epesav anyagcserében és a kapcsolódó immunológiai folyamatokban. Noha az SCFA csak alacsony koncentrációban található meg a perifériás vérkeringésben, fontosak a hormonális és az idegrendszer szabályozásában, és a vastagbél hámsejtjeinek központi energiaforrását jelentik.
"A diszbiotikus mikrobiómában megnövekedett bizonyos SCFA-k termelése adipogenezishez vezet."
Anabolikus sejt szubsztrátként és jelzőmolekulaként a különféle sejtfunkciókban és szövettípusokban részt vesznek a koleszterin- és fehérjeszintézisben, a glükoneogenezisben, a lipogenezisben és a hipotalamusz étvágyszabályozásában. Bizonyos SCFA-k (főleg acetát) megnövekedett termelése egy diszbiotikus mikrobiom által tehát megnövekedett energiahozamhoz és adipogenezishez vezet, míg más SCFA-k (különösen propinát) metabolikusan kedvező hatásait írták le. Például kimutatták, hogy a hosszú láncú prebiotikumok, például az inulin és a glükomannán (lásd a „Prebiotikumok” szakaszt) aktiválják a G-fehérje receptorok egy csoportját a vastagbélben megnövekedett fermentáció és SCFA szintézis révén a proponáton és a butiráton keresztül. Az egérmodellben ez növelte az energiafelhasználást és javította a glükóz toleranciát [26].
Terápiás következmények
Mivel a fentiekben kifejtettek szerint megalapozott bizonyíték van arra, hogy a mikrobiota ok-okozati szerepet játszik az elhízás kialakulásában, intenzív munka folyik a bél mikrobiomjának célzott terápiás modulációjának koncepcióin. Külön érdekesség, hogy a metabolikus társbetegségek kezelhetők-e a bél mikrobiomjának egyenként történő befolyásolásával. Az „egyedi bakterioterápia” kifejezés egyrészt közvetett modulációt jelent bizonyos bélbaktériumok fajainak szubsztrátokon keresztül történő elősegítésével - az étrend változásának részeként vagy prebiotikumok alkalmazásával, vagy kívülről származó baktériumok közvetlen bevezetésével, pl. B. a probiotikumokról, megértett [8, 18].
Prebiotikumok
A prebiotikumok rövid vagy hosszú láncú cukrok, amelyek segítik a baktériumokat, pl. A bifidobaktériumok és a laktobacillusok B. elősegítik. A gasztrointesztinális traktus különböző szakaszaiban hatnak, és közvetlenül és közvetve befolyásolják a gazdafiziológiát és a bélgát működését. A prebiotikumok a következő mechanizmusokkal közvetítik hatásukat (1. ábra):
A tápanyag kinetikájának és a jóllakottság változásai a gyomor ürítésének késleltetésével,
A koleszterin felszívódásának gátlása és az epesav felszívódásának csökkentése a megnövekedett bél viszkozitás miatt,
Fokozott bakteriális fermentáció a vastagbélben, ezáltal elősegítve az egészséget elősegítő baktériumok replikációját, amelyek jótékony hatással vannak a propionát és az acetát moláris arányára, és ezáltal a bélgát integritására és a koleszterin anyagcserére.,
A máj lipogenezisének gátlása vagy csökkentése a fokozott propionát szintézissel,
csökkentette a lipopoliszacharidok transzlokációját gram-negatív baktériumoktól, és ezáltal csökkentette a szisztémás gyulladást is
az emésztőrendszeri inkretinek, például a "glukagon-szerű 1-es peptid" vagy az YY (PYY) peptid fokozott SCFA-szekréciója.
Megfelelő mennyiségű nagyon viszkózus oldható rost (pl. Inulin, glükomannán) fogyasztása az étrendben alacsonyabb szérum triglicerid-koncentrációval jár, mint a nem megfelelő fogyasztás esetén. A szív- és érrendszeri kockázati tényezők csökkenése a glükomannán-kiegészítés révén felnőttek és gyermekek esetében egyaránt bebizonyosodott (2,0–15,1 g/nap), a kezdeti kockázati profiltól függetlenül. Az Európai Unió megerősítette a glükomannán jó biztonsági profilját, az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA) pedig egészségre vonatkozó állításokat hagyott jóvá a fogyás, az étkezés utáni hiperglikémia és a vér koleszterinszintjének csökkentése kapcsán. Hasonló előnyöket, de jóváhagyott egészségre vonatkozó állítás nélkül, az inulin legutóbbi metaanalíziseiben is leírtak [8].
Egy nemrégiben készült cikk, amelyben csak randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokat (RCT) vettek figyelembe prebiotikummal, csak 2 RCT-t azonosított, amelyekben elhízással küzdő gyermekeknél prebiotikumot vizsgáltak. Nicolucci és mtsai. [27] randomizált 7–12 éves, túlsúlyos vagy elhízott gyermekek oligofruktóz-inulinnal rendelkező intervenciós csoportba ( = 22,8 g/nap), vagy egy izokaloros maltodextrin placebo csoport ( = 20). 16 hét után szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban az intervenciós csoportban, a testzsírszázalék százalékos változásában (−3,1%), a testtömeg Z-pontszámában (−2,4%) és a törzs zsírtartalmában (−3,8%). %), a szérum trigliceridek és az interleukin 6 szubklinikai gyulladás paramétereként is, a placebo csoporthoz képest.
Probiotikumok
Az élő mikroorganizmusok, úgynevezett probiotikumok alkalmazását a bél mikrobiomjának modulálása céljából eddig gyakran kritikátlanul pozitívnak értékelték [18]. A probiotikumok közvetítik hatásukat (2. ábra):
Verseny gyulladáscsökkentő mikrobákkal a bélnyálkahártya tapadásáért,
A bélhez kapcsolódó immunrendszer szabályozása,
Csökkenti a lipid felszívódást és ezáltal a kalóriabevitelt az epesav dekonjugálásának befolyásolásával,
Lipolízis indukálása linolénsavak szintézisével,
A szimpatikus aktivitás növekedése az angiopoietin-szerű 4-en (protein lipáz inhibitor) keresztül,
A máj és az izmok β-oxidációs génjeinek aktiválása,
Az inzulinérzékenység, a glükóz tolerancia és a bélgát javítása specifikus SCFA szintézissel és