Elsődleges biliaris cirrhosis - gyógyszerkritika - Infomed Online
Elsődleges biliaris cirrhosis
Áttekintés
Az "elsődleges biliaris cirrhosis" (PBZ) kifejezés alatt olyan májbetegséget értenek, amely az epevezetékek területén bekövetkező destruktív változásokon alapszik, és amely végül májcirrózishoz vezet. A név problematikus, mivel nem minden ember szenved cirrhosisban. A német ajkú országokban a nem gennyes romboló cholangitis kifejezést korábban a nem cirrhotikus stádiumban használták a PBZ-re.
etiológiája
Annak ellenére, hogy a kolesztatikus májbetegség molekuláris okainak felderítésében jelentős előrelépés történt, a PBZ oka továbbra is tisztázatlan. (1)
Ez lesz a Automatikus hangolás feltételezett. Az azonban továbbra is ellentmondásos, hogy a PBZ-ben kimutatható autoantitestek nem csak diagnosztikailag fontos epifenomenom-e, hanem okozati összefüggésben vannak-e a betegség folyamatával. Az endogén hajlam mellett valószínűleg a fertőzések is fontos szerepet játszanak. (Lit)
diagnózis
Manapság a PBZ-t főleg rutin laboratóriumi vizsgálatokkal (megnövekedett alkalikus foszfatáz!) Vagy autoantitest-szűrés során fedezik fel. A diagnózis alapvetően három szemponton alapul: (1) a Antimitokondriális antitestek kimutatása, (2) bekezdésének a Kolesztázis Kompatibilis laboratóriumi eredmények és (3) olyan, amely jellemző vagy legalábbis kompatibilis a betegségre Májszövettan.(3)
Az antimitochondriális antitestek kimutatása különösen specifikus. Ezek kilenc altípusra oszthatók, anti-M1-anti-M9-re, de csak az anti-M2, -M4, -M8 és -M9 antitest-altípusok társulnak a PBZ-hez. Különböző antitest konstellációk találhatók az érintett személyekben; az anti-M2 altípus bizonyítékai azonban több mint 95% -ban pozitívak. Ezért először az anti-M2 altípus diagnózisa elegendő; egyéb antitest altípusokat csak speciális esetekben lehet költségmeghatározásból meghatározni. Az említett diagnosztikai kritériumok mellett a legtöbb betegnek szelektív IgM-növekedése is van, és nem ritkán hiperkoleszterinémia.
Járványtan
A nőknek körülbelül tízszer nagyobb az esélyük a PBZ kialakulására, mint a férfiakra. Egy angol tanulmány szerint millió lakosra átlagosan 28 ember jut Newcastle upon Tyne-ben 1987 és 1994 között a PBZ-ben. A medián életkor a diagnózis felállításakor 66,5 év volt. 1994-ben a PBZ (bizonyos és megkérdőjelezhető esetek) előfordulása 240 eset volt millió lakosra vetítve. (4) Más európai országok - például Németország - esetében a PBZ előfordulásának dokumentált értékei lényegesen alacsonyabbak. Az ezekre az országokra vonatkozó adatok azonban nagy bizonytalansággal járnak a vizsgálatok módszertani hiányosságai miatt. (megvilágított)
klinika
Mivel a diagnózist általában manapság korán teszik fel, az érintett embereknek gyakran nincsenek vagy csak először nem specifikus tünetei vannak. Ez tünetmentes szakasz éveket, évtizedeket vehet igénybe. A kimutatható antimitochondriális antitestekkel rendelkező emberek 75% -ánál, de a májfunkció szempontjából normális és specifikus tünetek nélküli laboratóriumi eredmények mellett a májműködési zavar 10 éven belül nyilvánvalóvá válik. Egyes esetekben a tanfolyamot nem lehet megbízhatóan megjósolni.
Az antimitochondriális antitestekkel rendelkező emberek döntő többsége 5-20 éven belül kifejlődik tüneti PBZ. A fáradtság, a depressziós hangulat és az alvászavarok gyakoriak, ha nem is nagyon jellemzőek. Később általában tartós viszketés jelentkezik, xantómák és xanthelasma alakulnak ki, és nem ritka az osteoporosis csontfájdalommal vagy töréssel. Ebben a szintén évekig tartó tüneti szakaszban általában nincs vagy csak enyhe sárgaság jelentkezik. De miután a tünetek megjelennek, a prognózis quoad vitam kevésbé kedvező, mint korábban.
A spenomegalia és a nyelőcső varikációi lehetnek a PBZ első tünetei. Nem ritkán a májfunkció is jelentős portális hipertónia még mindig jó állapotban van. Ezt néhány munkacsoport azzal magyarázza, hogy a PBZ-ben a presinusoidalis portál hipertónia a nodularis-regeneratív hyperplasia következtében jelentkezhet. (5)
Végül krónikus hepatocelluláris elégtelenség van, kifejezett sárgasággal. Ezeket is terminális előtti vagy gyorsított fázis eltarthat még egy évig. Ha portális hipertónia (ascites, nyelőcső-varicealis vérzés) szövődményei jelentkeznek, vagy az életminőség súlyosan romlik a kezelés-rezisztens viszketés következtében, felmerül a májtranszplantáció kérdése.
PBZ-vel összefüggő betegségek
A PBZ-t szinte mindenki ismerheti Autoimmun betegség kíséri. Gyakran előfordulnak kollagén betegségek, különösen a pajzsmirigy betegség és a Sjogren-szindróma. További társult betegségek a szkleroderma vagy a CREST szindróma (calcinosis cutis, Raynaud-szindróma, nyelőcső diszfunkció, szklerodaktilia, telangiectasia), oszteoporózis és celiakia.
Pajzsmirigy-antitestek a PBZ-ben szenvedők 15-25% -ában találhatók. A hipotireózis, az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás végeredménye, a PBZ-hez társuló leggyakoribb autoimmun betegség. A pajzsmirigy túlműködését az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás kezdeti szakaszában is leírták. A kezeletlen hypothyreosis növelheti a kolesztázist és a fáradtságot. (Lit)
Osteoporosis/osteomalacia
Úgy gondolják, hogy a populáció oszteoporózisának 70% -a kapcsolódik egy specifikus D-vitamin receptor altípus expressziójához. Úgy tűnik, hogy a PBZ csontritkulását genetikai tényezők is befolyásolják. Egy ilyen genetikai tényező megmagyarázná, miért fordulhat elő csontritkulás még a PBZ teljesen halvány lefolyása esetén is. Az oszteoporózis és a PBZ egybeesése olyan magas, hogy rutinszerűen Csontdenzitometria (7) Ezenkívül a 25-hidroxi-D-vitamin szintjét meg kell határozni a meglévő D-vitamin-hiány markerként.
Reumatológiai betegségek
A PBZ-ben szenvedő betegek 25% -ánál pozitív a reumatoid faktor, és sokkal ritkábban a rheumatoid arthritis klinikai képe. A betegek legfeljebb 70% -ának van xicostostoma és xeroftalmija sicca-szindróma.
Egyéb kapcsolódó betegségek
A hepatocelluláris carcinoma gyakoribb a PBZ-ben szenvedőknél. Ez azonban csak régóta fennálló cirrhosis esetén fordul elő. A hipotézis, miszerint a visszatartott epesavak a mellrák előfordulásának növekedéséhez vezetnek a PBZ-ben szenvedő betegeknél, továbbra is vita tárgyát képezi. Egyéb ritka szövődmények a vese tubuláris acidózis, gyakori húgyúti fertőzések, glomerulonephritis, polimiozitisz, szarkoid és vitiligo. (Lit)
A májbiopszia szerepe és időzítése
A betegség kezdetben a kis epeutakat érinti (átmérője 50-100 m). Ezeknek a kis epevezetékeknek a limfocita infiltrációja és későbbi megsemmisítése azonban főként a betegség kezdeti szakaszában mutatható ki. A későbbi szakaszokban általában csak ductctopenia található meg (vagyis az interlobuláris epeutak hiánya a portálmezők több mint 50% -ában). A szegmentális és interlobuláris epeutak pusztulásának kimutatása nem hámló epithelsejt-granulomákkal diagnosztikusnak tekinthető. Tipikus szövettani változások találhatók a PBZ korai szakaszában. Véleményünk szerint a májbiopsziának csak akkor van értelme, ha az antimitochondriális antitestek mellett rendellenes májfunkciós értékek is kimutathatók, mivel a terápia csak ebben az időpontban zajlik.
Alapterápia
Több éve a Ursodeoxycholic sav (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) a PBZ kezelésében. A tudás jelenlegi állása szerint a többi drog alárendelt szerepet játszik. Meg kell jegyezni, hogy a rendkívül elhúzódó és változó betegség kezelésének hatékonysága kevéssé dokumentálható olyan tanulmányokban, amelyek csak néhány évig tartanak. Ezen túlmenően a betegségre vonatkozóan nehéz meghatározni a "kemény" vizsgálati végpontokat. Bizonyos különbségek lehetnek központonként, ha szükséges a májtranszplantáció javallata.
Az urzodeoxikolsavat, a természetben előforduló hidrofil epesavat több kettős-vak vizsgálatban tesztelték a placebóval szemben. Az eddigi legnagyobb publikáció egy kanadai multicentrikus vizsgálat, amelyben 222, biopsziában bizonyított PBZ-t szenvedő embert kezeltek ursodeoxycholsavval (14 mg/kg/nap) vagy placebóval 2 évig. Az aktív kezelés során számos reprezentatív laboratóriumi érték (bilirubin, lúgos foszfatáz, transzaminázok, koleszterin, IgM) jelentősen csökkent. Másrészt nem figyeltek meg jelentős hatást a májtranszplantációk és halálozások tüneteire, számára. (8) További vizsgálatok megerősítették, hogy az ursodeoxicholsav alatt a kolesztázis paraméterei nagyon gyakran jelentősen csökkennek és a kezelés folytatásával is jobbak maradnak, de a betegség szubjektív tüneteit (fáradtság, viszketés) általában nem befolyásolja. A laboratóriumi értékekre gyakorolt kedvező hatás különösen a PBZ korai szakaszában figyelhető meg. (9)
A A betegség lefolyásának befolyásolása az ursodeoxycholsav miatt nem értékelik egységesen. Három nagyobb vizsgálat összesítő elemzése szerint a gyógyszer hosszú távú beadása jelentős életnövekedéshez vezet transzplantáció nélkül közepes vagy súlyos PBZ-ben (bilirubinérték 24 mmol/l vagy ennél magasabb). (10)
Ezzel szemben egy metaanalízis, amely során 11 randomizált, összesen 1272 beteggel végzett vizsgálatot vettek figyelembe, nem tudta kiszámítani az ursodeoxycholsav terápiás előnyeit. (11) Ez utóbbi elemzés azonban kritizálható módszertani hiányosságai miatt; a három legnagyobb randomizált vizsgálat összes egyedi adatának fent említett újraelemzése (10)
értelmesebbnek tűnik, mint egy klasszikus metaanalízis. Számos tanulmány kimutatta a szövettanilag kimutatható májelváltozások csökkenését, másoknál azonban ez nem így történt. A legtöbb szakértő úgy véli, hogy az ursodeoxycholsav-kezelésnek értelme van, különösen a korai szakaszban. (2)
Az ursodeoxikolsav előnyeként kijelenthető, hogy ritkán okoz nemkívánatos hatásokat (hasmenés, hasi diszkomfort). A mai ajánlások szerint a teljes napi 10-15 mg/kg adagot egyszerre kell bevenni (vacsora után). Májcirrózisban szenvedő betegeknél az adag napi 8 mg/kg-ra csökkenthető. A gyógyszer nem gyógyítja meg a betegséget, mindig folyamatosan kell beadni.
Az immunszuppresszánsok közül valószínűleg a metotrexát az az anyag, amelyet eddig a PBZ-ben tanulmányoztak a legszorosabban. A klinikai megfigyelések szerint hosszú távú biokémiai és szövettani remisszió érhető el egyes betegeknél 15 mg/hét dózissal. (12)
Ellenőrzött vizsgálatokat azonban csak kis számban tettek közzé; ezen viszonylag kis tanulmányok eredményei ellentmondásosak. Kettős-vak összehasonlításban a placebo A biopsziában bizonyított PBZ-ben szenvedő 60 betegben a metotrexát (7,5 mg/hét) számos májenzim érték jelentős csökkenését, de a halálozások és a májtranszplantációk (nem szignifikáns) növekedését is eredményezte. Nyílt vizsgálatokban a metotrexát jótékony hatása a laboratóriumi értékekre és a máj szövettanára. (14) Egy kettős-vak vizsgálat ezzel szemben nem tudta bizonyítani a metotrexát (10 mg/hét) hozzáadását az ursodeoxycholsav-kezeléshez. és májkárosodás, valamint teratogén potenciálja miatt problematikus. A metotrexát terápiás előnye ezért nem tekinthető biztosnak.
Véletlenszerű összehasonlításban placebo 37 olyan PBZ-ben szenvedő beteg, akiknél az ursodeoxycholsav ellenére megemelkedett az alkalikus foszfatázszint, két éven át hetente ötször 1 mg kolchicint kaptak. A gyógyszer nem volt szignifikáns hatással a laboratóriumi értékekre vagy a tünetekre. (16) A kolchicin önmagában alulmúlja az egyedüli ursodeoxicholsav adagolását. (17) A kolchicin szintén kevésbé hatékony a metotrexáttal összehasonlítva. (18)
Ezért túl kevés bizonyíték van arra, hogy a kolchicin jótékony hatással lenne a PBZ-re.
Tüneti terápia
Az ursodeoxicholsavval végzett alapterápia általában nincs erős hatással a kolesztatikus viszketésre. Másrészt elkerülhető a viszketés Kolesztiramin (Quanta-lan®) általában jól redukál. A beadás során ügyelni kell arra, hogy a kolesztiramint ne adják be egyidejűleg az ursodeoxicholsavval, mivel különben az utóbbi felszívódása romlik. 1-2 óra távolság megfelelő.
Ha az ursodeoxikolsavval és a kolesztiraminnal végzett kezelés sikertelen, megkísérelhetik a kezelést egy citokróm induktorral, például fenobarbitállal (Luminal®), egy 5-HT 3 antagonistával, például ondansetronnal (Zofran®) vagy egy opiát antagonistával, például naltrexonnal - egy hepatológiai centrummal folytatott konzultációt követően (Nemexin®) hasznos lehet.
Mivel az ösztrogéntartalmú készítmények ronthatják a kolesztatikus viszketést, a fogamzásgátlók és más ösztrogéntartalmú hormonkészítmények kísérleti jelleggel fel kell függeszteni a viszketést.
Mivel az előrehaladott betegségben gyakran enyhe steatorrhea fordul elő, mérlegelni kell a zsírban oldódó vitaminok hiányának lehetőségét, és szükség esetén ezeket a vitaminokat helyettesíteni kell.
Hiperkoleszterinémia és xantómák
Mivel még nem bizonyított, hogy a PBZ-ben lévő hiperkoleszterinémia fokozott kardiovaszkuláris mortalitást eredményez, a megnövekedett koleszterinértékeket általában nem kezelik terápiás úton. A xanthelasma azonban alkalmanként nagyon zavaró kozmetikai problémát jelent: Az ursodeoxycholsavval végzett kezelés során a xanthelasma néha részben vagy teljesen visszafejlődik. A sztatinok (HMG-CoA reduktáz inhibitorok) használatának nincs értelme. Ezek a gyógyszerek fokozott epesavszintézishez vezetnek, ami a kolesztatikus tünetek fokozódásához vezethet. A betegség későbbi lefolyásában - a májcirrózis és az ezzel járó cachexia, valamint a máj koleszterinszintézisének csökkenése következtében - a koleszterinszint visszatérhet a normális tartományba, és a xanthelasma ismét eltűnik.
A társbetegségek kezelése
Osteoporosis/osteomalacia
Mai ismereteink szerint a PBZ-hez társuló oszteoporózist nem befolyásolhatja az ursodeoxycholsav. Általánosságban elmondható, hogy jelenleg nem állnak rendelkezésre meggyőző adatok arról, hogy ezeknél a betegeknél az osteoporosis előfordulását vagy előrehaladását gyógyszeres kezeléssel lehetne csökkenteni. Ennek ellenére ajánlott, hogy az érintettek legalább 1500 mg kalciumot fogyasszanak naponta. Egy nagy pohár tej 700 mg kalciumot tartalmaz - de a kalcium beadható gyógyszerek formájában is (pl. Calcium Sandoz®). D-vitamin-hiány esetén a D-vitamint (pl. Vi-De 3®) addig kell helyettesíteni, amíg az értékek normalizálódnak. (6)
Egy retrospektív tanulmány szerint az ösztrogén-helyettesítés pozitív hatással volt a menopauza után PBZ-ben szenvedő betegeknél. (19) Elvileg azonban az ösztrogének a kolesztázis növekedéséhez vezethetnek. Ez a hatás azonban általában nem jelentkezik az oszteoporózis megelőzésére alkalmazott dózisoknál. Alternatív megoldásként megvitatható a biszfoszfonátok - például az alendronát (Fosa-max®) - beadása, bár még nem állnak rendelkezésre megbízható adatok PBZ-vel kapcsolatos osteoporosisban történő alkalmazásukról.
PBZ és terhesség
Májátültetés
A PBZ előrehaladott stádiumában a májtranszplantáció az egyetlen életfenntartó kezelés. A PBZ-ben szenvedő betegeket legkésőbb transzplantációs központba kell utalni, amikor manifeszt májcirrhosisban szenvednek (Child-Pugh B stádium), vagy amikor a bilirubinszint jelentősen megemelkedett a transzplantáció javallatának tisztázása érdekében. Ily módon, a kezelőorvosokkal folytatott kölcsönös konzultáció útján, az érintett betegeket a májtranszplantációra a megfelelő időben lehet bejelenteni.