Endokrinológia / Urológia
Tirozin anyagcsere
A tirozint 5 lépésben acetoacetátra és fumarátra bontják (1. ábra). Az alkaptonuria a homogentizátum-1,2-dioxigenáz enzimhibáján alapul, ahol a köztitermék-homogentizátum (HGA) nem bomlik tovább maleil-acetoacetáttá. Ez viszont a HGA többszörös felhalmozódásához vezet, amely viszont benzokinon-ecetsavvá (BQA) oxidálódik. A HGA BQA -vá történő oxidációja csecsemőkortól kezdve sötétíti a vizeletet a levegőben (1). Az évek során az oxidatív stressz által létrehozott reaktív oxigénfajok (ROS) a BQA (BQA makromolekula) polimerizációját okozzák, amely az amiloidózis AA-lerakódásokkal együtt alkotja az ochronotikus pigmentet (2-8). Az ochronotikus pigment számos kötőszövethez kötődik, például porchoz, szemgolyóhoz, szívbillentyűkhöz, inakhoz, szalagokhoz és izmokhoz felnőttkorban. A tirozinból továbbá az andrenalin (epinefrin) és a noradrenalin (noradrenalin), valamint a dopamin neurotranszmitter képződik (1. ábra).
1. ábra:
A tirozin katabolizmusának és a dopamin, noradrenalin és epinefrin szintézisének sematikus ábrázolása. A kémiai szerkezeteket a ChemDraw Ultra 8.0 alkalmazásával hoztuk létre.
A HGA kémiailag nagyon reaktív és benzokinon-ecetsavvá (BQA) oxidálódik oxigén jelenlétében, lúgos környezetben vagy a réz (II) -függő enzim homogentisav-polifenol-oxigenáz (1-3) útján. Ez a vizelet sötétedését okozza. Így a pelenkák elszíneződése az AKU csecsemőknél gyakran az első tünet, amely az alkaptonuria azonosításához vezet. Az AKU gyanúja megerősíthető a HGA vizeletben történő kimutatásával gázkromatográfia-tömegspektrometriával vagy LC-MS/MS alkalmazásával. Mivel az érintett betegek felnőttkorukban egyébként tünetmentesek, sokan csak akkor veszik észre betegségüket, amikor a fájdalom és a pigment tünetei megjelennek, vagy ha egy műtét során a fekete porcok azonosítják őket.
Laboratóriumi diagnosztika és endokrinológiai eredmények (1; 3; 4; 7-10):
Általános: Az alkaptonuria klinikai megállapításai között szerepel a vizelet sötét elszíneződése a levegőben a HGA és BQA jelenlétéből, a kötőszövet pigmentációja, más néven ochronosis, valamint a gerinc és a nagy ízületek osteoarthritisa. Meg kell jegyezni, hogy a kiválasztott HGA mennyisége és a betegség súlyossága széles körben változhat, még ugyanazon mutációkkal rendelkező családon belül is. Ezért feltételezzük, hogy az életmód, az étrend és a más betegségekre való hajlam fontos hatással van a betegség lefolyására (1,3; 10).
Mindazonáltal az AKU 1,3,4 sem késlelteti a fejlődést, sem a kognitív károsodást, sem nem csökkenti az érintettek várható élettartamát (1; 3; 11)!
Differenciáldiagnosztika olyan kóros anyagokra, amelyek sötétedést okozhatnak a vizeletben (10):
Vizeletelemzés: Mint fent említettük, az AKU csecsemőkorban a vizelet elszíneződésével azonosítható. Gyors teszt a minőségi megerősítéshez olyan lúgos oldatok hozzáadása, mint NaOH, vas-klorid + NaOH vagy AgNO3 + NaOH, amelyek mindegyike néhány másodpercre felgyorsítja a vizelet elszíneződését. A HGA mennyiségileg azonban meghatározható HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS módszerrel is (2. ábra). A vizelet sötét színének differenciáldiagnózisához az akut intermittáló porphyria (OMIM 176000), az eritropoetikus porphyria (OMIM 263700), a d-aminolaevulinsav dehidratáz defektus (OMIM 125270), a porphyria cutana tarda, az I. típusú (176090), a kiválasztott coproporphyria (OM 12, -Magfesték-kiválasztók (Beeturia, OMIM 109600) megkülönböztethetők (3). Ezenkívül meg kell vizsgálni a vizeletet a vesekő jelei szempontjából, mivel az AKU-betegeknél gyakran képződnek urolithiasisok. Ezenkívül az AKU-betegek egyre inkább kiválasztják az I. típusú kollagén keresztkötéses telopeptidjét (1,3,4).
A homogentisav (HGA) hatása a klinikai laboratóriumi diagnosztikára: