fenitoin; Központi Katonai Sürgősségi Egyetemi Kórház Dr.

fenitoin

Általános információ

A jelenlegi orvosi gyakorlatban egyre gyakrabban ismerik el a beadott gyógyszerek vérszintjének időszakos meghatározásának fontosságát, akár a megnövekedett mellékhatások lehetősége, akár a betegek alacsony megfelelés miatt.

A terápiás gyógyszerfigyelés (TDM) célja koncentrációjának fenntartása a terápiás tartományban, amelyet úgy határoznak meg, mint a szérum, plazma vagy teljes vér szint tartományát, amelyben a gyógyszer klinikai hatásait minimális mellékhatás nélkül fejti ki. a legtöbb beteg.

A TDM fogalma tehát a gyógyszerek koncentrációjának mérésére utal, hogy optimalizálja és az egyéni szinthez igazítsa a kezelést (személyre szabott terápia). E terápiás cél elérése érdekében fontos tudni a beadott gyógyszerek adatait, amelyek a következőkre vonatkoznak:

-farmakokinetika: megvizsgálja a gyógyszer testre gyakorolt hatását (dózis-hatás viszony);

-farmakodinamika: tanulmányozza a test gyógyszerekre gyakorolt hatásait (felszívódás, eloszlás stb.);

-farmakogenetika: a gyógyszer-anyagcsere genetikai modelljét tanulmányozza, figyelembe véve az egyes variációkat.

A klinikailag hasznos gyógyszerkoncentrációk eredményeinek elérése érdekében fontos, hogy a mintát úgynevezett "állandó állapotban" gyűjtsük, amelyben a szervezetbe jutó gyógyszer aránya megegyezik az elimináltéval. Ha a gyógyszer rögzített dózisát rendszeres időközönként adják be, akkor az az abszorpciós szakaszban felhalmozódik a testben, amíg az egyensúlyi állapot el nem ér; az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő függ a gyógyszer felezési idejétől (T1/2), vagyis attól az időtől, amikor a gyógyszer koncentrációja a vérben felére csökken. Viszont a T1/2 az anyagcsere sebességétől és a kiválasztódástól függ. A gyógyszer gyors és egyenletes eloszlásának a testben (első rendű kinetika), valamint terhelő dózis hiányában legalább 5 T1/2-vel egyenértékű időintervallumra van szükség az egyensúlyi állapot eléréséhez (lásd. 20.3.1).

20.3.1. Ábra "Állandó állapot" elérése

Ez a folyamat a következőképpen foglalható össze:

D → E D = gyógyszerkoncentráció E = a gyógyszer kiválasztott formája

k = D eltűnési állandója

Amint az egyenlet mutatja, a T1/2 állandó és nem függ a gyógyszer koncentrációjától. Ha a T1/2 ismert, akkor kiszámítható a dóziseloszlás és az az időintervallum, amelyen át kell beadni a terápiás szint elérése érdekében.

Egyes gyógyszereket azonban másfajta kinetika metabolizál, mint az első rend, először metabolizálódnak a májban, majd többkomponensű eloszlás következik be a testben (a gyógyszer bizonyos mértékű plazmaeloszlást és más szöveteloszlási sebességet mutat ). Ezekben az esetekben az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő eltérhet az 5 T1/2 egyenértékétől .

Az orvosi vészhelyzetek kivételével, azokban az esetekben, amikor a beadott dózisokat módosítják, és a kapcsolódó gyógyszereket hozzáadják vagy eltávolítják, új egyensúlyi állapot várható, mielőtt a mintát terápiás monitorozás céljából összegyűjtik. Hasonlóképpen várjon ugyanannyit, amíg a kezelés megszakítása után az egyensúlyi állapotú gyógyszer kiürül a szervezetből2.

Az egyensúlyi állapot elérése után a vérmintákat két különböző időpontban lehet gyűjteni:

-csúcsszinten: 2-3 óra orális adag után, 30-60 perc intravénás adag után, 2-4 óra intramuszkuláris adag után vagy 1-1 és ½ óra után intranazálisan beadott dózis;

-a minimális szint idején (vályú minták): közvetlenül a következő adag előtt; ez az idő a legtöbb esetben ajánlott.

A gyógyszerek terápiás monitorozása különösen a következő esetekben javasolt:

• a dózis-hatás összefüggés zavara;

• a terápiás hatás elérésének elmulasztása vagy mérgezés gyanúja;

• a hatás klinikai szempontból lehetetlen vagy nagyon nehéz megerősíteni (például immunszuppresszánsok esetében);

• szűk terápiás tartomány (például glikozidok esetében);

• a betegek kevésbé megfelelnek (idősek vagy elmebetegek);

• olyan betegségek jelenléte, amelyek befolyásolják a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, anyagcseréjét és kiválasztását;

• azonos eliminációs útvonalú gyógyszerek egyidejű beadása;

• az eloszlás mennyisége által érintett gyermekek és idősek: időseknél csökkent, gyermekeknél pedig fokozottabb.

Azok a gyógyszercsoportok, amelyekre a TDM különösen ajánlott, a következők:

• szívglikozidok: digoxin. digitoxin;
• antiaritmiás szerek: amiodaron, flekainid, prokainamid, kinidin;
• antiasthmatikumok: teofillin;
• antibiotikumok: aminoglikozidok, vankomicin;
• vírusellenes szerek: HIV-fertőzés elleni gyógyszerek, ganciklovir;
• görcsoldók: fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, valproinsav, gabapentin, primidon, lamotrigin;
• pszichotrop gyógyszerek: lítium, triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok;
• immunszuppresszánsok: ciklosporin, takrolimusz, sirolimusz, everolimusz, mikofenolsav, azatioprin;
• citosztatikumok: metotrexát.

Az alábbi táblázat egyes T1/2 gyógyszerek esetében meghatározza az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges időt, a CT vizsgálat típusát és stabilitását, a terápiás intervallumot:

T állandósult állapotba

Tesztstabilitás

A meghatározás módszere

Terápiás intervallum

15-55 óra (felnőtt), 5-40 óra (gyermek)

18-22 óra (felnőtt);

7-29 óra (gyermek)

4-8 nap (felnőtt);

2-5 nap (baba)

3-10 nap (felnőtt), 3-10 nap (gyermek)

8 óra szobahőmérsékleten; 24 óra 2-8 ° C-on; 6 hónap -18 ° C.

• Védelem a jövőbeni epizódok ellen bipoláris rendellenességben szenvedő betegeknél: 0,8-1,0 mmol/l.

3 óra (gyors metabolizáló risperidon); 21 óra (gyors metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon); 20 óra (lassú metabolizáló risperidon); 30 óra (lassú metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon);

1 nap (gyors metabolizáló risperidon); 5-6 nap (gyors metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon); 5 nap (lassú metabolizáló risperidon); nem alkalmazható (lassú metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon).

A terápiás intervallum a transzplantáció típusától és a transzplantáció utáni időtartamtól függően változik.

Dermatológiai és reumatológiai betegségek esetén:

Nephrotikus szindróma esetén: 60-160 µg/l.

- a transzplantáció utáni első 2 hónapban: 15-20 µg/L - a transzplantáció utáni 2 hónap után: 8-15 µg/L

7 nap 2-8 ° C-on, fénytől védve

A toxicitás megnövekedett kockázatával jár: - az értékek> 5-10 µmol/L az alkalmazás után 24 órával - az értékek> 0,5-1 µmol/L az alkalmazás után 48 órával - az értékek> 0,2 µmol/L a 72 órán belül h az adminisztrációtól.

ECLIA = immunokémiai módszer kemilumineszcencia detektálással

HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia

LC-MS/MS = folyadékkromatográfia, tömegspektrometriával párosítva

FPIA = fluoreszcens polarizációs immunvizsgálat (immunokémiai módszer polarizált fluoreszcencia detektálással)

CEDIA = klónozott enzim donor immunvizsgálat (immunoenzimatikus módszer rekombináns DNS technológiával)

ISE = ionszelektív elektróda (potenciometriai módszer)

görcsoldók

Hasznos gyógyszerek az epilepszia kezelésében, különösen grand mal, petit mal, pszichomotoros rohamok, valamint bizonyos állapotok, például tic douloureux (trigeminus neuralgia) esetén. Bár ezeknek a gyógyszereknek a hatásmechanizmusát nem sikerült tisztázni, úgy tűnik, hogy a fenobarbitál kivételével mindegyik blokkolja a nátrium beáramlását az idegsejtekbe, amelyeknek a membránja érintett. Ezenkívül egyes gyógyszerek és különösen a fenitoin blokkolják a kalcium másodlagos beáramlását ezekbe a sejtekbe. A fenobarbitál és esetleg a fenitoin stabilizálja az érintett idegsejtek membránját.

Számos görcsoldó hatással van a grand mal rohamokra, de a petit mal rohamokra hatástalan. Csak az etosuximidnek és a valproinsavnak van terápiás hatása ilyen körülmények között.

Összegzésként elmondható, hogy bár az antikonvulzív szerek hatásmechanizmusa hasonlónak tűnik, specifitásukban különböznek egymástól.

fenitoin

A tonikus-klónikus és pszichomotoros görcsök kezelésére és megelőzésére választott gyógyszer. Ha önmagában nem hatékony, akkor kombinálható fenobarbitállal.

A fenitoin terápiát felnőtteknél napi 100-300 mg, gyermekeknél 4 mg/testtömeg kg/nap dózisban kezdik meg. Mivel abszorpciója változó, és a gyógyszer kinetikáját 0-s sorrendben fejezi ki (nemlineáris), az adagokat 5 napon belül a terápia irányításához a szérumkoncentráció segítségével kell beállítani. Az orális biohasznosulás étrendtől függően 80% és 95% között változik.

A fenitoin 0-rendű farmakokinetikával is rendelkezik, ami azt jelenti, hogy a clearance sebessége a gyógyszer koncentrációjától függ. Így a fenitoinnak nincs klasszikus felezési ideje, mint más gyógyszereknek, mert a vér koncentrációjától függően változik. 15 mg/l koncentráció esetén a szervezet teljes fenitoinmennyiségének körülbelül a fele 20 órán belül eliminálódik. Amint a vérszint csökken, a gyógyszer kiválasztásának sebessége növekszik.

A fenitoin eloszlási térfogata 0,65 L/kg, és 90% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz.

A gyógyszer bizonyos mellékhatásai a terápiás tartományban fordulnak elő: íny hiperplázia, hiperglikémia, kiütés.

A fenitoin farmakokinetikáját számos gyógyszer jelentősen befolyásolja. Mint említettük, a fenitoint gyakran fenobarbitállal együtt adják. A citokróm P450 enzimrendszer fenobarbitál általi indukciója növeli a fenitoin metabolizmus sebességét. Stabil állapotban az enzimindukció megnöveli a kiürülési sebességet, így a terápiás szint fenntartása érdekében 30% -kal meg kell növelni a fenitoin dózisát.

Az urémia hatással van a fenitoin plazmafehérjékhez való kötődésére. Az urémiás fázisban metabolikus melléktermékek halmozódnak fel, amelyek megkötik az albumint és elmozdítják a fenitoint, ami a szabad frakció növekedéséhez vezet.

A fenitoin-asszociált valproinsav verseng vele ugyanazért az albuminkötő helyért. Így a valproinsav kiszorítja a fenitoint az albuminból, és a szabad frakció növekedéséhez vezet. A valproinsav egyidejű alkalmazásának általános hatása az, hogy a megnövekedett clearance miatt a teljes fenitoinszint csökken, de a szabad frakció nő; emiatt a szabad fenitoin koncentrációja, amely az aktív formát képviseli, gyakorlatilag ugyanaz marad, nem szükséges módosítani az adagokat ugyanazon farmakológiai hatás fenntartása érdekében.

Veseelégtelenségben a fenitoin szabad frakciója nem könnyen eliminálható, ami mind a szabad, mind a teljes szint növekedéséhez vezet (a szabad frakció gyorsabban növekszik, mint a teljes koncentráció); a toxicitás elkerülése érdekében az adagokat csökkenteni kell.

A toxicitás kockázata magas, mivel a fenitoin metabolizálódik. A dózisok kis emelése a vér koncentrációjának nagyon nagy növekedéséhez vezet, ezért a toxicitás korai jelei mutatkoznak: nystagmus, ataxia, dysarthria. A súlyos toxicitás 30 mg/l-nél magasabb szinten jelentkezik, és remegés, hiperreflexia és letargia jellemzi. A fenobarbitállal ellentétben azonban a toxicitás következményei nem súlyosak, mivel a fenitoin nem gyakorol depresszív hatást a központi idegrendszerre.