Fókuszban a cukorbetegség és az endothel diszfunkciója
A cukorbetegségtől tartanak vaszkuláris szövődményei és csökkent vazodilatációs képessége miatt is, ami az endothel diszfunkciója.
A cukorbetegségtől tartanak érrendszeri szövődményei miatt. Ugyanakkor ismert, hogy a cukorbetegek csökkent vazodilatációs képességgel rendelkeznek, az úgynevezett endothel diszfunkcióval. Mely mechanizmusok vezetnek az endothel diszfunkciójához, és az atherosclerosis lehetséges előfutárait lehet azonosítani?
Az endothelium és fontos szerepe az érrendszeri folyamatok szabályozásában
Hosszú ideig az endotheliumot tekintették a vaszkuláris lumen puszta mechanikus bélésének, míg fokozatosan felismerték annak kiemelkedően fontos funkcióját az érrendszeri folyamatok irányításában, mind funkcionális, mind pedig valószínűleg morfológiai értelemben.
Az endothelium szabályozza az érrendszeri tónust, elnyomja a simaizomsejtek vándorlását, valamint a monociták aktiválódását, tapadását és vándorlását. A koaguláció és a fibrinolízis helyi homoestasisát is befolyásolja. Ennek a folyamatnak a középpontjában a nitrogén-oxid (NO) molekula található, amelyet az L-arginin aminosavból származó endoteliális NO-szintáz (eNOS) képez.
A hipoxia, de az acetilkolin és a nyíróerőkre reagáló mechanoszenzorok által is vezérelt receptor, természetes kiváltó okai a NO folyamatos képződésének. Ez diffúzióval jut el a közeg simaizomsejtjeibe, amelyben az oldható guanilát-cikláz és a ciklikus GMP képződése révén végül az ér dilatációjához vezet, ellenállás csökkenéssel és áramlás növekedéssel.
Az endotheli diszfunkció sokkal gyakoribb a cukorbetegségben
A kifejezés endothel diszfunkció (ED) általában az értágító képesség csökkenését írja le. Számos meglehetősen bonyolult patobiokémiai folyamat vezet az edény mechanikai reakciójához az ingerek beállításához. Ennek oka vagy a csökkent NO-termelés, a csökkent NO-hozzáférhetőség, vagy mindkettő.
A prosztaciklinek szintén fontosak a vazomotion szempontjából; maga a prosztaciklin értágulathoz vezet, míg a tromboxán értágító hatású.
Kísérleti vizsgálatokból ismert, hogy összefüggés van a vazomotion és az érelmeszesedés között. Például az eNOS kiütött laboratóriumi rágcsálók felgyorsult ateroszklerózist mutatnak, míg a tromboxán gén deléciója lelassítja az érelmeszesedést. Összességében a vazodilatáló (NO, prosztaciklin) és a szűkítő (tromboxán, endothelin-1) tényezők közötti egyensúlyhiány fontosnak tűnik az endothel diszfunkció kialakulásában.
A cukorbetegségtől (DM) tartanak vaszkuláris szövődményei, amelyek 2–4-szer gyakoribbak, mint a nem cukorbetegeknél. Ugyanakkor ismert, hogy a cukorbetegek endotheliális diszfunkcióval rendelkeznek, így felmerül a kérdés, hogy mely mechanizmusok okozzák az endotheliális diszfunkciót, és hogy az atherosclerosis mely lehetséges prekurzorai azonosíthatók.
Az endothel diszfunkció mindkét II-es típusú cukorbetegségben gyakori
valamint az I. típusú DM-vel.
Az endothel diszfunkció mind a II. Típusú cukorbetegségben (T2DM), mind az I típusú DM-ben (T1DM) kimutatható. A csupasz Magas vércukorszint a diacilglicerin fokozott képződéséhez vezet. Ez összekapcsolódik a protein kináz C (PK-C), a β1, β2 és δ izoformák kötőhelyeivel, amelyeket ez aktivál. Az aktív PK-C elnyomja az eNOS aktiválódását, elősegíti az endothelin-1 (ET-1) expresszióját, egy erős érszűkítőt, és aktiválja a NADPH-oxidázt (NOX), ami a reaktív oxigénfajok (ROS) fokozott képződéséhez vezet. A ROS NO-val reagálva peroxinitritet képez (ONOO–).
Ennek a molekulának számos negatív hatása van: egyrészt elnyomja az eNOS aktivitását azáltal, hogy oxidálja a ko-faktor tetrahidrobiopterint, másrészt az eNOS változásain keresztül (az oxidáz-reduktazát domének szétválasztása), paradox módon legalább ideiglenesen ahhoz vezet, hogy maga az eNOS válik ROS forrásává mutált, ami viszont szabad NO-val peroxinitritet képezhet. Ennek a molekulának a prosztaciklin rendszerben is negatív hatása van, mivel a prosztaciklin-szintáz tirozin maradványait nitrálja, ami csökkenti annak aktivitását, aminek következtében kevesebb értágító prosztaciklin képződik. Ugyanakkor megmaradnak olyan szintézis prekurzorok, mint például a PG H2, amelyek aktiválják a tromboxán receptort és hozzájárulnak az érszűkülethez.
Azok a tényezők, amelyek révén a protein-kináz C (PK-C) részt vesz az érrendszer funkcionális és morfológiai változásaiban:
- Elnyomja az eNOS kifejezést. N Elősegíti az ET-1 kifejezést.
- Aktiválja a vaszkuláris NADPH-oxidázt (NOX).
- Elősegíti a tapadási molekulák expresszióját.
- Aktiválja a transzformációs növekedési faktort β (TGF β).
- Elősegíti a kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) expresszióját.
- Elősegíti a IV és VI típusú kollagén expresszióját is.
- Elősegíti a fibronektin és a laminin expresszióját
Kísérletileg endothel diszfunkció bizonyítható volt az eredetileg normális endotheliális funkcióval nem rendelkező cukorbetegeknél az endogén inzulin szekréció szuppressziója után, oktreoid és hat órás glükóz perfuzor okozta hiperglikémia révén.
Fejlesztési tényezők az endothel diszfunkcióhoz
A T2DM-ben az ED kialakulásának további tényezői is figyelembe vehetők a hiperglikémia mellett. Így vannak Inzulinrezisztencia (IR) és legalább ideiglenes Hyperinsulinemia (HIS) szintén fontos az ED kialakulásához. Az IR az endothel sejtekben történő jelátvitelben nyilvánul meg a PI3 kináz (PI3-K) út mentén bekövetkező megszakítás révén, amely elsősorban az anyagcsere folyamatokért felelős, míg a MAP kináz út mentén zajló folyamatok zavartalanul folynak.
Ezt az eltérést az inzulinjel átvitelében az endothel sejtekben kutatók fedezték fel a bostoni Joslin Diabetes Center laboratóriumában. 2000-ben "szelektív inzulinrezisztencia" címmel tették közzé. Ennek bizonyítékaként egy olyan állatmodell, amelynek nincs inzulinreceptora az endothel sejteken (VENIRKO-egerek), 62% -os NO-csökkenést tudott kimutatni a szállító artériákban.
Az elhízás fontos az endothel diszfunkciója szempontjából a zsírszövet, például a cukorbetegség megnövekedett tömege miatt.
Ez a mechanizmus nemcsak kevesebb NO-t termel, hanem több proaterogén molekulát is, például plazminogén-aktivátor-1 (PAI-1), E-szelekció és ET-1. Ezt támasztja alá az a tény, hogy az inzulin értágító tulajdonságai elvesznek a túlsúlyos embereknél vagy az IR-ben szenvedő T2DM-ben, és hogy az ET-1 receptor antagonisták csak az ED IR-javulásához vezetnek. A HIS tovább erősítheti ezt a megállapítást a MAP kináz jelátviteli út túlstimulálásával (miközben egyidejűleg gátolja a PI3-K útvonalat is). A hiperglikémia, az IR és legalább az átmeneti HIS mellett a T2DM nagyon gyakran lipid anyagcserezavarral is rendelkezik. A jól ismert laboratóriumi fenotípus magas trigliceridtartalommal, alacsony trigliceridtartalmú HDL-koleszterinnel és kicsi, sűrű LDL-koleszterin részecskékkel (általában megközelítőleg normál koncentrációban) - ami különösen hangsúlyos a zsigeri elhízással járó T2DM-ben - a szabad zsírsavak (FFS) magasabb koncentrációját is tartalmazza . Ezek képesek aktiválni a PK-C-t is, amely negatívan befolyásolja a vazomotiót.
Továbbá az at Elhízottság a megnövekedett zsírszövet-tömeg fontos az endothel diszfunkciója szempontjából, mivel ez proinflammatorikus állapothoz vezet. A zsírszövet által felszabadított adipokinek, mint például a tumor nekrózis faktor α (TNF-α), nemcsak az IR kialakulásában vesznek részt, hanem az I κ B kináz aktiválásán keresztül is, amely viszont a nukleáris faktort κ B (NFκ-B) termeli. aktivált, az eNOS szuppresszora, részt vesz az endothel diszfunkció patomechanizmusában.
Mérje meg az endothel diszfunkcióját
A Az endothel diszfunkciójának mérése különböző módszerekkel hajtható végre, amelyek különböznek az invazivitás, a reprodukálhatóság, a megállapítások függetlensége, a nyomon követés lehetősége, a NO biológia tükrözése és az eredményre való prediktivitás szempontjából (lásd alább). Azokban a módszerekben, amelyek tükrözik az NO biológiáját, a mérés elve egy értágító inger beállításában áll, majd az érrendszeri reaktivitás mérésében nagy felbontású ultrahangos lineáris szondával egy szállító artérián (brachialis artéria, radiális artéria) vagy okkluzív pletizmográfiával. Észlelje meg az ellenállási tartályokban az áramlás változását.
A vazomóció stimulusaként az acetilkolin invazív intraartériásan adható be, vagy az áramlás által közvetített dilatációt (FMD) rögzíthetjük egy meghatározott időtartamon keresztül a felkar szupriszisztolés elzáródásával, felfújható mandzsetta segítségével. Tudományos célokra általában invazívan stimulálják acetilkolinral, és okkluzív pletizmográfiával mérik. Az FMD ultrahanggal történő mérése klinikailag kevésbé bonyolult. Más mérési módszerek, mint például a pulzushullám-elemzés (PWA), az impulzus-kontúrelemzés (PCA) és az impulzus-amplitúdó-tonometria (PAT) csak közvetett módon tükrözik a NO-biológiát, ezért speciális értelmezést igényel.
Statin vagy glitazon terápia
Felmerül a kérdés, hogy az endothel diszfunkció mérésének van-e prediktív értéke a beavatkozások kimenetelére nézve. Ideális esetben egy olyan beavatkozásnak (pl. Statin vagy glitazon terápia), amely képes visszafordítani az endothel diszfunkciót, szintén csökkentenie kellene a végpontokat (és fordítva), vagy az endothel diszfunkció kialakulásáért felelős végpontok helyettes kockázati paramétereit. az endothel diszfunkciójának javítása érdekében beavatkozással is javítaniuk kell.
Ez azonban nem vonatkozik a cukorbetegségre. Például a sztatin-terápia csökkenti a koleszterin kockázati paramétert a cukorbetegségben, és a vizsgálatok során a szigorú végpontok is meglehetősen jelentősen csökkennek. Míg az endothel diszfunkció javulása nem mutatható ki. Ezzel szemben a 2-es típusú cukorbetegségben a glitazonok képesek visszafordítani az endotheliális diszfunkciót anélkül, hogy csökkentenék az IR-t és javítanák a glikémiát. A szelektív (vaszkuláris) IR valószínűleg felelős az utóbbi megállapításokért, más megállapítások, például az endotheliális diszfunkció javítása vérnyomáscsökkentő kezeléssel vagy edzéssel, összetett folyamatoknak vannak kitéve, amelyeket még mindig rosszul értenek.
Az endothel diszfunkció az ateroszklerózis előfutára.
Annak ellenére, hogy nincsenek magyarázatok az endothel diszfunkció kutatásának egyes eredményeire, ez a funkcionális rendellenesség továbbra is az ateroszklerózis előfutára. Tehát a súlycsökkentés, a glikémia és a lipid állapot javulásának terápiás céljai az IR csökkenésének, a PK-C aktivitás elnyomásának és az adipokin jelátvitel módosításának hatásával töretlenek maradnak. Farmakoterápiás szempontból megfontolandó az endogén antioxidáns rendszerek indukálása a ROS elnyomására és a peroxinitrit képződésének következményeként, valamint a PK-C inhibitorok alkalmazása.
Cukorbetegség és endothel diszfunkció. Prim. Univ.-Prof. Dr. Mario Francesconi. MEDMIX 10/2008