Genetikai lenyomat - Prader Willi-szindróma genetikai rövid orvosi

Genetikai (genomi) imprinting és uniparentalis dysomy?

Minden egyén minden génből 2 gyermeket örököl - egyet az anyától. és az egyik tat?.

Normális esetben az egyes gének mindkét példánya aktív, de egyes esetekben csak a másolatok egyike aktív. Az, hogy melyik gyermek aktív, az anyai vagy apai származástól függ: egyes gének csak akkor aktívak, ha az apától örökölnek, mások pedig az anyától. Ezt a jelenséget genetikai imprintingnek (genomi imprinting) nevezik, és a gének differenciált expressziójából áll, szülői eredetüktől függően.

Genomikusan lenyomatolt géneknél parenterális eredetüket a spermiumok és a petesejtek metilációval történő képződése során jelölik. A metilcsoportok jelenléte a DNS bizonyos szegmenseiben azt jelzi, hogy a gént az anyától vagy az apától örökölték-e. A metilcsoportok hozzáadása vagy eltávolítása szintén felhasználható a génaktivitás szabályozására. Az összes emberi génnek csak kis százaléka megy át a genetikai lenyomatozás folyamatán. A kutatók még nem fedezték fel, hogy egyes gének miért vesznek ujjlenyomatot, mások nem, de tudják, hogy ezek a gének általában a kromoszómák ugyanazon régióiban halmozódnak össze. Az ujjlenyomatok felhalmozódásának két fő régióját azonosították - egyet a 11. kromoszóma rövid karján (p) (a 11p15. Pozícióban) és egyet a 15. kromoszóma hosszú karján (q) (a 15q11-15q13 régióban).

Az egyparentális diszómia akkor fordul elő, amikor az egyén a kromoszóma 2 kópiáját vagy a kromoszóma egyes részeit örökli, csak az egyik szülőtől, a másik szülőtől nem. Ez a jelenség vagy véletlenszerű eseményként fordulhat elő a sperma vagy a petesejt képződésének folyamatában, vagy a magzat fejlődésének korai szakaszában. Sok esetben az egyszülős diszómia nincs hatással az egyén egészségére vagy fejlődésére. Mivel a legtöbb gént nem veszik ujjlenyomatba, nem mindegy, hogy egy személy mindkét gyermeket egy szülőtől örököli, ahelyett, hogy mindkét szülőtől egy példányt használna. Egyes esetekben azonban van különbség, ha egy gént az anyától vagy az apától örökölnek. Az uniparentális diszómiában szenvedő egyénnek hiányozhat egy genomiálisan lenyomott gén aktív másolata, ami a pszichomotoros fejlődés retardációjához vagy más orvosi problémákhoz vezethet.

Számos genetikai rendellenesség fordul elő uniparentalis dysomy vagy a normális genetikai lenyomat megszakadása következtében: Prader-Willi-szindróma (kontrollálatlan étvágy és elhízás jellemzi) és Angelman-szindróma (mentális retardációval és beszédzavarokkal jellemezve) - mindkettőből származó gének a 15. kromoszóma hosszú karja és a Beckwith-Wiedemann-szindróma (felgyorsult növekedéssel és a daganatok fokozott kockázatával jellemezhető) - a 11. kromoszóma rövid karján lévő gének genomikus ujjlenyomat-rendellenességeivel összefüggésben.

Prader-Willi szindróma

A Prader-Willi-szindróma az apai eredetű 15. kromoszóma hosszú karján lévő gének deléciója vagy a 15. kromoszóma anyai diszómiája (amelyben mindkét 15. kromoszóma anyai eredetű) másodlagos kromoszóma-rendellenesség. A szindrómát először 1956-ban írták le, de a kapcsolódó genetikai változásokat a kutatók csak az 1980-as években fedezték fel. Dr. David Ledbetter volt az, aki 1981-ben rámutatott, hogy a Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegek nagy része. ugyanazon génszegmens törlését mutatta be a 15. kromoszómán. Ennek a genetikai betegségnek a gyakorisága 1: 15 000 újszülött, mindkét nemet egyformán érinti, és minden fajban azonosították. A Prader-Willi-szindróma főbb jellemzői: hipotónia, alacsony termet, polifágia, elhízás, hipogonadizmus, strabismus, enyhe szellemi retardáció, kicsi kezek és lábak. Világszerte több mint 400 000 ember él Prader-Willi szindrómával.

Prader-Willi-szindróma fenotípusa

A Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegek klinikai jellemzői az életkortól függenek:

A Prader-Willi-szindróma diagnózisa klinikai bizonyítékokon alapul, és genetikai vizsgálatok igazolják; a vizsgálat hipotóniában szenvedő újszülöttek számára ajánlott. A Prader-Willi-szindróma korai diagnózisa lehetővé teszi a korai orvosi beavatkozást és a növekedési hormon felírását (napi ajánlott a növekedési hormon - rekombináns GH injekció). A növekedési hormon kezelés biztosítja a normális fejlődést és az izomtömeg növekedését, miközben képes csökkenteni az étrend és a túlzott súlygyarapodás aggodalmát.

A fő diagnosztikai módszer a DNS-metilációs teszt, amely a 15q11-q13 kromoszómán észleli Prader-Willi/Angelmann-szindróma régiójának apai hiányát. A teszt pontossága meghaladja a 97% -ot. A genetikai diagnózis különösen fontos egyének számára, akik túl fiatalok ahhoz, hogy elegendő tulajdonsággal rendelkezzenek a klinikai diagnózishoz, és azok számára, akiknek atipikus megnyilvánulásai vannak. A Prader-Willi-szindróma atipikus formái a hüvelyi csatornán való áthaladáskor születéskor bekövetkező traumák miatt jelentkezhetnek.

A klinikai elemek alapján el kell végezni a differenciáldiagnosztikát Down-szindrómával, amellyel gyakran összekeverik a Prader-Willi-szindrómához képest megnövekedett előfordulása miatt. Markáns elhízás Down-szindrómában is előfordulhat viselkedési rendellenességek miatt.

A klinikai diagnózist egy pontszám alapján állítják fel, amely magában foglalja a fő és a kisebb kritérium értékelését (1 fő kritérium = 1 pont, 2 kisebb kritérium = 1 pont). Legalább 5 pont (ebből 4 fő szempont alapján kapott) 3 éves korig, vagy legalább 8 pont (ebből 5 fő kritérium alapján) 3 éves kor után diagnosztizálja a Prader-Willi-szindrómát.

újszülött- és infantilis hipotónia, nehéz állapotban
etetési nehézségek és alacsony súly
gyors és túlzott súlygyarapodás az 1-6 éves időszakban
hiperfágia
jellegzetes fáciesek (a bifrontális átmérő szűkülete, mandula alakú szemek, vékony felső ajakkal ellátott kicsi száj, leeresztett szájzugok)
korfüggő hipogonadizmus
enyhe vagy mérsékelt mentális retardáció.

csökkent magzati mozgások intenzitása, infantilis letargia vagy rosszul korrigált sírás az életkorral
viselkedési rendellenességek: dührohamok, erőszakos reakciók, rögeszmés attitűd, vitatkozási hajlam, ellentét, merevség, birtoklás, makacsság, mitománia, lopás
alvászavarok, alvási apnoe
alacsony termet, a haj és a bőr hipopigmentációja
kicsi kezek és lábak, keskeny kezek az ulna lineáris folytatásában
szem rendellenességek: esotropia (konvergens strabismus), myopia
viszkózus nyál, a szájüreg kérgeinek kérge
szó tagolódási hibák, bőrcsípés

A klinikai pontszámon alapuló diagnózist kariotipizálásnak kell követnie a deléció vagy a kromoszóma-átrendeződések azonosítására a 15q11-q13 értéknél. Ha a genetikai vizsgálatok nem mutatnak kromoszóma változásokat, molekuláris vizsgálatokat (FISH teszt, DNS metilációs teszt) kell feltüntetni.

Genetikai szempontok

Prader-Willi-szindrómában a 15. kromoszóma q11-q13 régiója rendellenességgel rendelkezik: számos olyan gén hiányzik, vagy inaktiválódik a szülő kromoszómában, amelyeknek a gyermek normális működéséhez a gyermek apjától kell származniuk. Hasonló helyzet áll fenn, ha ugyanabban a régióban van egy ujjlenyomat-gén, amely csak az anya kromoszómáján működik; ha hiányzik vagy inaktiválódik az anyai kromoszómán, akkor Angelman-szindróma lép fel. Ezért az apai genetikai anyag elvesztése, amely a 11q-13q régióban a 15. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, Prader-Willi szindrómát okoz, a genetikai anyag elvesztése pedig az anyai 15. kromoszóma ugyanazon régiójában Angelman-szindrómát okoz. Mivel a genetikai rendellenességek a 15. kromoszóma hosszú karjának ugyanabban a szegmensében helyezkednek el, a 2 szindrómát "testvér szindrómának" nevezik. Az Angelman és a Prader-Willi szindróma az első olyan genetikai betegség, amelyet emberben bizonyítottan genetikai lenyomathibákkal hoztak összefüggésbe.

Számos genetikai rendellenesség okozhatja Prader-Willi-szindrómát:

a 15q11-q13 régió törlése az apai kromoszómán - az esetek 70% -a
uniparentalis dysomy (mindkét anyai eredetű 15. kromoszóma) - az esetek 25% -a
a lenyomatközpont hibái - az esetek 5% -a
kromoszóma-átrendeződések (transzlokációk), szórványos mutációk - az esetek kevesebb mint 1% -a

A jelenlegi kutatás célja a Prader-Willi-szindrómában szerepet játszó specifikus gének felfedezése és e gének funkciója.

Genetikai tanácsadás

A Prader-Willi-szindróma legtöbb esete szórványos, a szülők teljesen egészségesek. Annak kockázata, hogy egy Prader-Willi gyermekkel rendelkező párnak új érintett gyermeke lesz, az oksági genetikai mechanizmustól függ. Ha a mechanizmus a 15q11-15q13 kritikus régió törlése vagy az anyai egyszülős diszóma, akkor egy másik Prader-Willi-szindrómás gyermek kockázata kevesebb, mint 1%. Ha a mechanizmus az ujjlenyomat-központ mutációja, a kockázat legfeljebb 50% lehet, és ha szülői transzlokációt azonosítanak (az érintett gyermeknél is jelen van), akkor a kockázat akár 25%. Lehetséges a prenatális tesztelés az összes inkriminált genetikai mechanizmusra. Noha a legtöbb Prader-Willi-szindrómás beteg nem szaporodik, a Prader-Willi-szindrómás (ha az apa érintett) vagy az Angelman (ha az anya érintett) gyermek születésének kockázata 50%.

Genetikai tesztelés

A Prader-Willi-szindróma gyanúja esetén a genetikai tesztek a következők:

A genetikai tesztelés a következő esetekben ajánlott:

csecsemő alacsony izomtónusú (gyengén szívó) és fiú, nem süllyedt herékkel
gyermek vagy felnőtt, diagnosztikai pontszám szerint Prader-Willi-szindrómára utaló klinikai elemekkel

A Prader-Willi-szindróma genetikai megerősítése után további vizsgálatok ajánlottak a pontos ok-okozati mechanizmus megállapításához.

Prader-Willi-szindróma klinikai gyanúja esetén kezdetben FISH-tesztet javasolnak a deléció kimutatására a 15. kromoszómán - ha pozitív, a diagnózis megerősítést nyer, ha negatív - DNS-metilációs tesztet hajtanak végre. Ha a negatív FISH után a DNS-metilációs teszt megerősíti a szindrómát, további vizsgálatokra van szükség az ok-okozati mechanizmus - mutáció beütése vagy uniparentalis diszomia - felderítéséhez. Ha a klinikai diagnosztikai pontszám nem elegendő, de vannak olyan elemek, amelyek utalnak a Prader-Willi-szindrómára, akkor közvetlenül a DNS-metilációs teszttel kezdheti - ha pozitív, akkor a vizsgálatok folytatják a genetikai mechanizmus meghatározását, ha negatív, valószínűleg kizárt 99% diagnózis.

Prenatális diagnózis

Prenatális diagnózis ajánlott azoknak a családoknak, amelyekben már van Prader-Willi-szindrómás gyermek, miután genetikai tanácsot adtak a kiújulás kockázatáról (az ok-okozati mechanizmus növekedése l az érintett gyermek ujjlenyomat-hiba vagy kiegyensúlyozott transzlokáció szakadással) a kritikus régióban). A Prader-Willi-szindróma prenatális vizsgálatának másik indikációja az, amikor kromoszóma-rendellenességek fordulnak elő az amniocentézisben vagy a chorionus villus biopsziában (pl. Amikor a BVP a 15-ös triszómia mozaikját mutatja - egyes magzati sejtek 3 kromoszómával rendelkeznek, 15 anyai uniparentális dysomia, amely jelezheti, hogy a magzatnak Prader-Willi-szindróma lesz-e). A vizsgálat ajánlott azoknak a családoknak is, akik aggódnak az egyén Prader-Willi-szindrómás gyermek kockázata miatt előzetes genetikai tanácsadás után.

Evolúció. Kezelés és gondozás

A Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegek felnõttek, de a neuro-kognitív és magatartási hiány miatt különleges ellátást igényelnek. Statisztikailag a szellemi teljesítmény a következőképpen esik vissza (Curfs és Frym, 1992): 5% - IQ 85 felett (átlagos-átlag alatti intelligencia), 27% - IQ 70 és 85 között (intellektuális teljesítmény a határon), 34% - IQ 50 és 50 között 70 (enyhe értelmi fogyatékosság), 27% - IQ 35 és 50 között (közepes értelmi fogyatékosság), 5% - IQ 20 és 35 között (súlyos értelmi fogyatékosság), 1% - IQ 20 alatt (mély értelmi fogyatékosság). Egy másik tanulmány (Cassidy) kimutatta, hogy a Prader-Willi-szindrómában szenvedő személyek 40% -ának van másodlagos vagy határon átívelő intelligenciája. Kis, egyénre szabott munkacsoportokban ezek a betegek jó társadalmi teljesítményt érhetnek el.

A kognitív profilt illetően a Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegeknél jelentős a beszédhiány (néha a hipernasalitás is befolyásolja), az írási és aritmetikai műveletek képessége, a rövid távú vizuális és hallási memória, valamint a koncentráció képessége. Magatartási szempontból a betegeknek rendkívüli és kielégíthetetlen étvágyuk van, ami gyakran kóros elhízáshoz vezet. Jelenleg nincs egyetértés e konkrét tünet okában, a magyarázatot az adja, hogy a 15. kromoszóma genetikai rendellenességei megzavarják a hipotalamusz normális működését (amely többek között koordinálja az étvágyat); a post mortem vizsgálat azonban nem mutatott ki semmilyen szerves hibát a hipotalamuszban. Ugyanakkor a Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegeknél megemelkedik a ghrelin szint, ami hozzájárul az étvágy és a hyperphagia fokozásához.

Endokrin szempontból az egyének növekedési hormonhiányban szenvednek: alacsony termet, elhízás, csökkent lipidtömeg (FFM), alacsony ásványi anyagsűrűség. A Prader-Willi-ben szenvedőknek is hypogonadismusuk van (a herék nem ereszkednek a herezacskóba fiúknál, korai adrenarchák a nőknél). A kriptorchidizmus spontán feloldódhat, vagy hormonális vagy sebészeti terápiát igényelhet. Az Adrenarha hormonpótló kezelést igényel.

A kezelés támogató, olyan intézkedésekből áll, amelyek célja a tünetek javítása és a normálishoz lehető legközelebb álló fejlődés lehetővé tétele:

speciális szoptatási technikákat alkalmaznak csecsemőkorban (beleértve a szoptatást is)
technikák alkalmazása a kisgyermekek izomtónusának javítására
megfelelő tanulási környezet az iskola alatt
A gyermekkorban a növekedési hormon beadása biztosítja a normális testalkat és testfejlődést, valamint a megfelelő izomtömeget
alacsony kalóriatartalmú étrend, testedzési program, az élelmiszerekhez való hozzáférés korlátozása (elhízáshoz vezető hiperfágia korlátozására irányuló intézkedések)
a scoliosis előfordulásának figyelemmel kísérése
antipszichotikumok (szerotonin inhibitorok) viselkedési rendellenességek esetén
kalcium-kiegészítők az osteoporosis megelőzésére
olyan akut állapotok monitorozása, amelyek diagnózisa késik a betegek fájdalomérzékenysége miatt
az elhízás káros hatásainak korlátozása: obstruktív alvási apnoe, szív- és érrendszeri betegségek, II. típusú cukorbetegség, az alsó végtagok krónikus vénás elégtelensége