Gyógyszerkölcsönhatások, amelyeket nem szabad lebecsülni; 2. oldal 2-ből; Galenus Magazine
Manapság a polimedicin egyre gyakoribb jelenség. Így jelentősen megnő a több gyógyszer egyidejű alkalmazásának valószínűsége. Míg egyes kombinációk előnyösek vagy a legrosszabb esetben ártalmatlanok, rendkívül veszélyes gyógyszerkölcsönhatások lépnek fel. Hatásuk eljuthat akár a test létfontosságú folyamatainak megváltoztatásáig, akár a halálig. Néha súlyos reakciók lépnek fel ezekre az interakciókra váratlanul, máskor, bár ismertek, ezeket alábecsülik.
Kulcsszavak: polimedicin, gyógyszerkölcsönhatások, test
Manapság a polifarmácia egyre gyakoribb jelenség. Így több gyógyszer egyidejű alkalmazásának valószínűsége lényegesen nagyobb. Egyes kombinációk előnyösek vagy a legrosszabb esetben ártalmatlanok, de bizonyos gyógyszerkölcsönhatások rendkívül veszélyesek lehetnek. Hatásuk a test létfontosságú folyamatainak károsodását, sőt halált is okozhat. Bizonyos esetekben ezeknek az interakcióknak a súlyos reakciói váratlanul következnek be, más körülmények között, bár ismertek, ezeket is alábecsülik.
Kulcsszavak: polifarmácia, gyógyszerkölcsönhatások, szervezet
A cikk tartalma
A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI) megváltoztatják a gyógyszerkészítmény várható hatását bizonyos gyógyszerek vagy anyagok egyidejű beadásának eredményeként. Ez a jelenség a gyógyszerek felszívódásának vagy anyagcseréjének a testben történő megváltoztatásának hátterében jelentkezik. Több gyógyszer együttes jelenléte megváltoztathatja a keringésben maradás és a szervezetből történő eltávolításának időtartamát. Leggyakrabban a DDI következményei a gyógyszerek toxicitásának növelése és a beadott gyógyszerek terápiás hatásának csökkentése - törlésükig.
Mivel a gyógyszerek forgalomba hozatalának jóváhagyását megelőző specifikus in vitro és in vivo tesztek is figyelembe veszik ezeket a helyzeteket, a lehetséges kölcsönhatásokat a gyártó betegtájékoztatói említik. Azonban nem minden gyógyszerkombinációval vagy azok negatív hatásával lehet számolni az egyes betegekre nézve. Ez az egyik fő oka annak, hogy a gyógyszerkölcsönhatások számos súlyos mellékhatást és sajnos több halálesetet okoznak.
"A kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások gyakori problémát jelentenek a gyógyszeres kezelés során. Ezek jelentős kórházi kezeléshez vezetnek az általuk okozott súlyos egészségügyi problémák, sőt végzetes mellékhatások következtében. A kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások részben vagy teljes mértékben kiküszöbölhetik a kezelés hatékonyságát. (…) Számos készítményt kivontak a piacról, mivel csak a forgalomba hozatal után fedezték fel azokat a képességeket, amelyek DDI-t képesek létrehozni. Ezért a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetőségét figyelembe kell venni bármely gyógyszer kockázat-haszon egyensúlyának értékelésekor (…) "- hangsúlyozza az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) a gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatára vonatkozó iránymutatásban [1].
Az EMA-val együtt olyan intézmények, mint például az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal vagy a Japán Gyógyszerészeti és Orvosi Eszközök Ügynöksége, speciális útmutatók révén folyamatosan ajánlásokat tesznek a lehetséges DDI vagy betegkezelési stratégiák értékelésének különféle módszertanairól. A DDI-vel kapcsolatos kockázatok elleni óvintézkedést ismét az indokolja, hogy számos veszélyes kombinációt adnak gyógyszerészeti készítmények a lakosság körében gyakran előforduló betegségek ellen. Olyan asszociációkról is szó van, mint a nem szteroid vérnyomáscsökkentő-gyulladáscsökkentő szerek, warfarin-acetaminofen vagy protonpumpa-inhibitorok-pajzsmirigyhormonok.
Vérnyomáscsökkentők - nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)
A nem szteroid gyulladáscsökkentők kétségtelenül a legszélesebb körben használt gyógyszerek kategóriájába tartoznak. Noha általában jól tolerálható, néhány betegnél a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek jelentős következményekkel járó mellékhatásokat okozhatnak. Például a vérnyomás emelkedése (BP), amelyet egyes NSAID-ok részesítenek előnyben, normotenzióban szenvedő betegeknél nincs jelentősége, nem elhanyagolható hipertóniás betegek esetében. A több évtizede ismert NSAID-ek ezen hatását a COX-1 és COX-2 ciklooxigenáz izoenzimek blokkoló hatásával és implicit módon a prosztaglandinok szintézisével magyarázzák.
Ezt a mechanizmust egy kontrollvizsgálatban elemezve egy horvát szakembercsoport egy megjegyzi: „A COX-1 izoenzim a test számos struktúrájában állandóan aktív, szabályozza a normális szöveti aktivitást, míg a COX-2 izoenzimet a gyulladás és fertőzés, valamint fájdalom. Gátlásuk a prosztaglandin termelésének csökkenéséhez vezet a vaszkuláris endotheliumban, anélkül, hogy megváltoztatnák a TxA2 (tromboxán A2) vérlemezkékben való szintézisét, ami érszűkületre, trombózisra és endoteliális károsodásra hajlamosít. Sőt, minden NSAID gátolja a prosztaglandinok fiziológiai szintézisét a vesékben, ami folyadékretenciót és helyi érszűkületet eredményez.
A magas vérnyomásban szenvedő nem szteroid gyulladásgátlók kockázatát megduplázza az a tény, hogy ezek a készítmények kölcsönhatásba léphetnek a magas vérnyomás leküzdésére felírt gyógyszerekkel. Horvát kutatók megpróbálták meghatározni, hogy mely NSAID-ok adják nagyobb valószínűséggel a DDI-t vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, és melyik vérnyomáscsökkentő szereket befolyásolja jobban. A klinikai vizsgálatba 88 hipertóniás, 55 év feletti beteget vontak be. Mindegyik vérnyomáscsökkentő kezelést kapott, és közülük 49 nem szteroid gyulladáscsökkentőt is alkalmazott osteoarthritisben. A három hónapos vizsgálat során két vérnyomáscsökkentőt - lisinopril/hidroklorotiazid és amlodipin - hasonlítottak össze három NSAID-val: ibuprofennel, acetaminofennel és piroxicammal.
Az eredmények azt mutatták, hogy a piroxicam és az ibuprofen jelentősen befolyásolja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatásait, míg az acetaminofen hatása szinte nulla. Ugyanakkor azt találták, hogy a lisinopril/hidroklorotiazid képletet sokkal jobban befolyásolja ez a kölcsönhatás, mint az amlodipin. „(…) Lisinopril/hidroklorotiaziddal és egyidejűleg ibuprofennel vagy piroxicammal kezelt betegeknél a terápiás hatásosság majdnem a felére csökkent! A nem szteroid gyulladáscsökkentők által okozott vérnyomásnövekedés valószínűleg dózisfüggő, amint azt az aszpirin esetében tapasztalták: alacsony napi 100 mg-os dózis esetén a gyulladáscsökkentő nem befolyásolta a magas vérnyomás szabályozását, míg a napi 300 mg-os dózisoknál interferencia történt "- magyarázzák a tanulmány szerzői. Másrészt megjegyzik azt is, hogy az ilyen kölcsönhatás kockázatának leginkább kitett betegek magas vérnyomásszinttel rendelkeznek.
Egy másik tanulmány, amely felhívja a figyelmet az NSAID-k és az antihipertenzív szerek társulásának következményeire, az idősekre vonatkozik, akik szintén ibuprofent szednek [3]. Így egy randomizált, kettős-vak vizsgálat szerint 25, 60 évesnél idősebb betegnél, akiknek a magas vérnyomását hidroklorotiaziddal szabályozták, a BP jelentős növekedését tapasztalták 1800 mg ibuprofen dózisban. naponta. Az átlagos szisztolés BP értékek 143,8 ± 21,0 Hgmm között voltak az ibuprofennel kezelt csoportban, összehasonlítva a placebo csoporttal, ahol az átlagos BP 139,6 ± 15,9 Hgmm volt. "Megállapítottuk, hogy a napi 1800 mg ibuprofen a szisztolés BP jelentős növekedését okozza idős, magas vérnyomásban szenvedő, hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél. Az NSAID-kezelés negatívan befolyásolhatja az idős betegek magas vérnyomásának szabályozását "- mondták a kutatásban részt vevő kutatók.
Meg kell jegyezni, hogy bár szinte az összes vérnyomáscsökkentő gyógyszer elveszíti hatékonyságának egy részét az NSAID-osztályú készítményekkel kombinálva, a kalciumcsatorna-blokkolók kivétel. Ezért jó alternatíva azoknak a magas vérnyomásban szenvedő betegeknek, akik fájdalomcsillapítókkal és gyulladáscsökkentőkkel is kezelést igényelnek. .
Warfarin - acetaminofen
A warfarin antikoaguláns, amely a K-vitamintól függő koagulációs faktorok szintézisének gátlásával működik. Jelzései között szerepel olyan állapotok megelőzése és/vagy kezelése, mint a vénás trombózis, a tüdőembólia vagy a pitvari fibrilláció az embólia mellett. A varfarint a szívinfarktus utáni szisztémás embólia megelőzésében kiegészítő eszközként és rágcsálóirtóként is lehet használni [4].
A warfarin esetében a gyógyszerkölcsönhatások kockázata a legmagasabb. Ezért a warfarin-készítményeket felíró betegeket nem csak antikoaguláns hatásuk, hanem a kezelés során alkalmazott további gyógyszerek tekintetében is szorosan ellenőrizni kell.
A nagyon valószínű gyógyszerkölcsönhatások közé tartozik, de szintén nagy a kockázata, az az acetaminofen. Az acetaminofen, egy acetanilid-származék, a legelterjedtebben alkalmazott lázcsillapító és fájdalomcsillapító. Jobban tolerálható, mint az acetilszalicilsav és az ibuprofén, több száz vény nélkül kapható (OTC) gyógyszer része.
A warfarinnal végzett kezelés során alkalmazott acetaminofen egy még nem teljesen tisztázott mechanizmus révén erősíti hatását. Bár ez a kombináció nagyon gyakori, és az ellenőrzést gyakran elegendőnek tartják, a következmények bizonyos esetekben súlyosak, különösen az átlagosnál magasabb dózisoknál és a hosszú távú alkalmazás során. Így számos tanulmány kimutatta, hogy az INR (International Normalized Ratio) és a PT (Protrombin Time) értékei riasztóan változnak. Fiziológiailag az INR átlagos értéke 1, az optimális tartomány 0,8-1,2. Amikor az INR meghatározás célja az antikoaguláns terápia hatásának értékelése, a profilaktikus kezelésben a célintervallum 2-3, a terápiában pedig 2,5-4.
Ugyanebben az idézett cikkben egy fontos retrospektív tanulmány eredményeit mutatjuk be: "A warfarin és a paracetamol káros kölcsönhatása: bizonyítékok egy post-mortem vizsgálatból", amelyet 2010-ben publikáltak az European Journal of Clinical Pharmacology. A vizsgálatot végző kutatók szerint összefüggést találtak a warfarin más gyógyszerekkel történő beadása és a halálos vérzés között. Így a halál idején warfarint szedő 328 beteg egyharmada veszélyeztetett volt a DDI szempontjából, és az acetaminofen volt a leggyakoribb kombinációs gyógyszer (50%). "Az acetaminofen és a warfarin egyidejű alkalmazása a halálos vérzés megnövekedett kockázatával jár együtt 4,6 és 2,7 alkalommal, összehasonlítva a két gyógyszer közül csak az egyik egyedi alkalmazásával" - mutatnak rá a szakértők. Ebben az összefüggésben az INR értékének gyakoribb vizsgálata nem megfelelő a warfarinnal kezelt betegeknél, akiknek szintén acetaminofent kell használniuk.
Pajzsmirigyhormonok - protonpumpa-gátlók (PPI)
A pajzsmirigyhormonok - a tiroxin (T4) és a trijódtironin (T3) egyensúlyhiánya - több anyagcsere-folyamatot veszélyeztet a szervezetben. Ugyanakkor a TSH, a pajzsmirigyhormon-szabályozás mechanizmusában kulcsszerepet játszó hormon szintjének változása negatív hatással van a pajzsmirigy megfelelő működésére. Pajzsmirigy-rendellenességben szenvedőknél a hormonpótló gyógyszerek megfelelő adagolása nemcsak az optimális dózis meghatározásától függ, hanem azon tényezők elkerülésétől is, amelyek befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát.
A pajzsmirigyhormonok felszívódását és anyagcseréjét drámai módon befolyásolhatja bizonyos gyógyszerkészítmények egyidejű jelenléte, például vas, kalcium, ösztrogén vagy protonpumpa inhibitorok.
A protonpumpa-gátlók (PPI) olyan gyógyszerek, amelyek képesek gátolni a gyomorban a sósavképződés molekuláris mechanizmusát. Bizonyos gyomorállapotokban rendkívül hatékonyak, a PPI-k olyan nemkívánatos hatásokkal is rendelkeznek, mint a megváltozott TSH szint és a levotiroxin (LT4) felszívódása. A PPI-típusú szerek legvalószínűbb hatása a gyomor pH-értékének növekedésének köszönhető, amely csökkenti a levotiroxin-tabletták oldódását.
Az egyik referencia-tanulmány, amely a pajzsmirigyhormon-PPI kölcsönhatás hatásait vizsgálta, hipotireózisban szenvedő betegeket tartalmazott, akiket levotiroxinnal, de lansoprazollal is kezeltek [6]. Ebben a tekintetben az adatokat a Queens Kórház Központjában csaknem három éven át (2002. december - 2005. augusztus) készített orvosi nyilvántartásokból gyűjtötték. A vizsgálatba legalább 25 mcg LT4 napi dózist kapó betegeket vettek fel. A 92 megfigyelt beteg közül 37-en kaptak LT4 szubsztitúciós terápiát legalább hat hónapig. Ezekben a betegeknél a PPI-terápiát (ebben az esetben a lansoprazol) később elkezdték. A TSH szintjét a PPI terápia előtt és annak megkezdése után legalább két hónappal követtük nyomon. Az 55 éves kontrollcsoportban szenvedő betegeknél korábban is előfordult hypothyreosis, és LT4-kezelésben részesültek, de PPI-vel nem. A két csoport TSH-szintjének átlagos variációinak összehasonlítása a tanulmány szerzői szerint szignifikáns különbségeket tárt fel: 0,69 +/- 1,9 mikro NE/ml a PPI-vel kezelt csoportban, és 0,11 +/- 1,06 mikro NE/ml, csak LT4-vel kezelt csoportban.
"A PPI-t tartalmazó gyógyszereket fel kell venni azoknak a gyógyszereknek a listájára, amelyek befolyásolják a pajzsmirigy-hormon szintjét a hypothyreosisban szenvedő, LT4-vel kezelt betegeknél. A hypothyreosisban szenvedő és normál TSH értékű betegeknél a szubsztitúciós terápia során további pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokra lehet szükség a PPI-kezelés után, valamint LT4-dózismódosításra. ”- javasolják a vizsgálat kezdeményezői.
Ugyanakkor egyes kutatások szerint a PPI-k hatása a levotiroxin malabszorpciójára kevésbé erős lenne a belsőleges oldat, mint a levotiroxin-tabletták esetében. Bár csak 24 betegből álló kis mintára vonatkozik, érdemes megemlíteni a 2014-es The Journal of Clinical Encocrinology and Metabolism e témában megjelent tanulmányát [7]. A 24 megfigyelt felnőtt beteg (18 nő és 6 férfi) szubsztitúciós vagy szuppresszív célokra szedett levotiroxint, és az LT4 tabletták malabszorpcióját tapasztalták a PPI-vel való összefüggésük miatt. A vizsgálat során a betegek tabletták helyett orális LT4 oldatot kaptak ugyanabban a napi dózisban. "Jelentősen alacsonyabb átlagos TSH-szintet találtunk, mint a tabletta esetében. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az LT4 felszívódása az orális oldat esetében is fennmarad, annak ellenére, hogy a PPI-terápia miatt megnövekedett a gyomor pH-értéke "- fejezik be a kutatás szerzői.
DDI megközelítés
A DDI területén végzett vizsgálatok megerősítik a gyógyszerkölcsönhatások maximális felelősséggel történő kezelésének fontosságát. A gyógyszeripar gyártói természetesen döntő szerepet játszanak ebben a tekintetben. Másrészt az orvosok viszont hozzájárulhatnak a DDI előfordulásának és kockázatainak csökkentéséhez.
Nyilvánvaló, hogy számos gyógyszerkölcsönhatásokat adó gyógyszerkészítmény nélkülözhetetlen a mai orvostudományban. Ezért a megoldás az, hogy megtalálja a módját, hogy kiaknázza ezeknek a gyógyszereknek a terápiás hatásait a DDI termelésének veszélyeinek minimalizálása révén. Folyamatos kutatások és információk, a betegek megkérdezése az általuk alkalmazott gyógyszerekről, ha csak alkalmanként is, és figyelmeztetés a lehetséges DDI-re.