Gyulladásos tüdő- és szisztémás betegség

Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) nem korlátozódik a légzőrendszerre, hanem szisztémás betegség, amely alultápláltsággal és fogyással, a vázizmok atrófiájával és gyengeségével, valamint csontritkulással jár. A szív- és érrendszeri rendellenességek szintén társulnak a COPD-vel. Új terápiás megközelítés ajánlható a PDE-4 inhibitorokkal, például a cilomilast és a roflumilast.

A COPD egy széles körben elterjedt betegség, amelynek óriási költségei körülbelül évi 8–12 milliárd euró, és amely hatalmas hatással van a betegek életminőségére. A szív- és érrendszeri betegségekkel a COPD olyan kockázati tényezőket oszt meg, mint a cigarettázás, az időskorra való hajlam és a férfiak preferálása.

A COPD egy szisztémás betegség, amely az alultápláltsághoz és a fogyáshoz kapcsolódik. A vázizmok atrófiája vagy gyengesége a COPD-s betegeknél is gyakoribb. Ezenkívül a COPD-betegek szignifikánsan gyakrabban szenvednek csontritkulásban és oszteopéniában, mint az egyébként egészséges emberek.

A C-reaktív fehérje (CRP) szintje gyakran magas a COPD-s betegeknél. A megnövekedett CRP-szint viszont növeli a kardiovaszkuláris morbiditást és a mortalitást. Ezen túlmenően COPD-s betegeknél az interleukin-6 és az interleukin-8, a fibrinogén és a tumor nekrózis faktor alfa szintjének emelkedését észlelték.

Becslések szerint Németországban körülbelül kétmillió beteg szenved egyidejűleg COPD-ben és szív- és érrendszeri betegségekben. Egy epidemiológiai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a COPD a harmadik leggyakoribb kísérő betegség a szívrohamban szenvedő betegeknél a magas vérnyomás és a diabetes mellitus után. Ezenkívül különféle vizsgálatokból ismert, hogy a COPD enyhébb formáiban szenvedő betegek elsősorban szív- és érrendszeri betegségekben halnak meg. A kardiovaszkuláris események napjainkban többek között a szisztémás gyulladásos folyamatok kapcsán tapasztalhatók; például kimutatták, hogy a megnövekedett CRP-érték a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával jár. Ez az összefüggés egyértelműbb, mint a kardiovaszkuláris kockázat LDL-koleszterinszinttől való függése. Ebben az összefüggésben érdekesek azok a tanulmányi eredmények, amelyek szerint az inhalálható glükokortikoidok csökkenthetik a COPD-ben szenvedő betegek mortalitását.

A gyulladásos mediátorok kialakulásának fontos szabályozó mechanizmusa az adenilát-cikláz-cAMP rendszer (1. ábra). Az adenilát-cikláz enzim katalizálja a második hírvivő anyag, a cAMP képződését ATP-ből, ami más enzimrendszerek aktiválásával serkenti a gyulladásos mediátorok felszabadulását, aktiválja a TNF alfa génexpresszióját, serkenti a különféle más sejtek szaporodását és szűkíti a hörgőket. A cAMP-t a foszfodiészterázok (PDE) gyorsan lebontják a testben. A nem specifikus PDE inhibitorok például a teofillin és a koffein.

Jelenleg tizenegy foszfodiészteráz izofámia ismert. Az egyik izoform a PDE 4, amelyet PDE-4 inhibitorok, például a cilomilast és a roflumilast (2. ábra) gátolt.

A Roflumilast III. Fázisú klinikai vizsgálatokban vesz részt a COPD és a bronchiális asztma kezelésében. A bronchiális asztma cilomilastjának tesztprogramját a gyenge hatékonyság miatt a II. Szakaszban törölték, a cilomilast jelenleg még mindig COPD-t tesztel.

A PDE-4 gátlásának következményei a szervezetben:

A gyulladásos sejtek szaporodásának és beszivárgásának gátlása
A gyulladásgátló mediátorok felszabadulásának gátlása
A simaizom proliferációjának gátlása
Bronchodilatáció
A gyulladáscsökkentő mediátorok fokozott felszabadulása

A szelektív PDE-4 gátlót, a roflumilastot szájon át, körülbelül 500 µg-os dózisban alkalmazzák naponta egyszer; orális beadás után a biohasznosulás 80%, és az egyidejű étkezés vagy dohányzás nem befolyásolja. A roflumilast és legfontosabb metabolitja, a roflumilast-N-oxid körülbelül ugyanolyan mértékben gátolja a PDE 4-et, a roflumilast maximális plazmakoncentrációja 1,5 óra múlva, a roflumilast-N-oxid pedig 12 óra múlva érhető el, az eliminációs felezési idő 10 és 20 óra.

Egy hat hónapos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálatban, 516 COPD-s betegnél, kismértékű, de jelentős javulás volt tapasztalható a FEV1-ben a placebóhoz képest, és a reggeli csúcsértéknél. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége azonban még mindig nem világos. Az olyan mellékhatások, mint a hányinger, fejfájás és hasmenés, ritkák voltak, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak és rövid ideig tartottak.

Egy másik kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat előzetes adatai 250 és 500 µg roflumilaszt alkalmazásával hat hónap alatt szintén kismértékű, de szignifikáns javulást mutattak a FEV1-értékekben a placebóhoz viszonyítva, és a betegenkénti átlagos exacerbációk jelentős csökkenését is. Az életminőséggel kapcsolatos vizsgálatok javulást mutattak a PDE-4 gátlóval a placebóhoz képest. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés voltak (2% 250 µg-val és 6% 500 µg-mal), hányinger (1 és 3%), fogyás (1 és 2%), fejfájás (1 és 2%) és álmosság (0 és 2%). ) tovább. A mellékhatások általában enyhe vagy közepesen súlyosak voltak. Lehetőleg fiatalabb, bronchiális asztmában szenvedő betegeknél regisztrálták őket.

Az elkövetkező hónapokban és években további vizsgálatoknak meg kell mutatniuk, hogy hol lesz a PDE-4 inhibitorok jövőbeli helye a COPD-ben és bronchiális asztmában szenvedő betegek kezelésében. Hasznosnak bizonyulhatnak a kombinációs terápia részeként. Hatásmechanizmusuk miatt kevésbé tűnik hasznosnak az akut terápiában. Azt is meg kell mutatni, hogy elérhetőek-e döntő előnyök az olcsó, de nem mindig könnyen használható teofillin-terápiához képest.

dagad

Prof. Dr. R. Buhl, Mainz, Prof. Dr. C. Vogelmeier, Marburg, Prof. Dr. K. F. Rabe, Leiden, műholdas szimpózium „COPD - gyulladásos tüdő- és szisztémás betegség. Az érintett szervrendszerek, klinikai mutatók és a PDE4 inhibitorok lehetséges szerepe ”, az Altana Pharma és a Pfizer GmbH szervezésében, a Német Pneumológiai Társaság 46. kongresszusának részeként, Berlin, 2005. március 17.

Lipworth BJ. Foszfodiészteráz-4 inhibitorok asztma és krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén. Lancet 2005; 365: 167-75.

1. ábra A PDE-4 gátlás hatásmechanizmusa