Hepatitis C immunizációs akadályok és kilátások; Galenus Magazine
Noha jelentős lépéseket tettek a hepatitis C kezelésében, különösen nem interferon terápiákkal, a hepatitis C vírussal (HCV) való fertőzés megelőzése vagy újbóli fertőzése továbbra is nagy probléma. A hepatitis C vakcina kifejlesztésére tett kísérletek eddig kudarcot vallottak, annak ellenére, hogy számos kísérleti készítmény ígéretesnek tűnt. A legutóbbi kudarcot 2019-ben adenovirális vektor vakcina képlettel rögzítették, amelyet preklinikai és 1. fázisú vizsgálatokban jó eredménnyel teszteltek. Lehetséges a hepatitis C vakcina megvalósítása.?
Bevezetés
A hepatitis C a májcirrózis és a májrák fő oka, és a fertőzöttek alacsony diagnosztizálása és kezelése drámai prognózishoz vezet. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint 2016-ban csaknem 400 000 ember halt meg a hepatitis C vírus fertőzése miatt, főként cirrhosis vagy hepatocelluláris rák kialakulása miatt. Csak a krónikus hepatitis C cirrhosissá válásának kockázatát tekintve az incidencia 20 év után 15% és 30% között van [1]. Becslések szerint jelenleg 71 millió ember él krónikus hepatitis C-vel világszerte. További 1,75 millió embernél alakult ki a betegség krónikus formája 2017-ben [2].
Az Egészségügyi Világszervezet a HCV-fertőzések 2030-ig történő felszámolását szorgalmazza olyan intézkedések végrehajtásával, amelyeket eddig meglehetősen nehéz végrehajtani, például 65% -kal csökkentik az e csapáshoz kapcsolódó halálozást és 90% -kal az új fertőzések arányát [3].
Vakcina hiányában soha nem sikerült fertőző betegséget felszámolni. Sajnos a HCV esetében egyelőre az egyetlen megoldás marad a fertőzés terjedésének mérséklése, az elimináció rendkívül távoli desideratum.
HCV vakcina szükséges?
A terápiás terület figyelemre méltó fejlődése miatt - különösen a közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerek (DAA) révén - a hepatitis C kivételes gyógyulási aránysal rendelkezik (több mint 95%), ami lehetőséget kínál a fertőzés szövődményeinek kockázatának kiküszöbölésére és a terjedés csökkentésére. vírus más emberekben [3].
Ezen új generációs terápiák előnyeit azonban nem lehet kiaknázni egy egyszerű és hozzáférhető diagnosztikai és kezelési rendszer nélkül. Bár e tekintetben némi előrelépés történt, a fertőzött és diagnosztizálatlan emberek magas aránya, valamint a megfelelő kezelésben részesülő betegek rendkívül alacsony száma tagadhatatlan valóság. A WHO adatai szerint becslések szerint 2017-re a krónikus hepatitis C-ben szenvedők kevesebb mint 20% -át diagnosztizálták, és csak 15% -uk kapott kezelést. Összesen 2014 és 2017 között körülbelül 5 millió krónikus beteg kapott gyógyító terápiát [2].
Sajnos a fő akadály továbbra is az, hogy világszerte egyenlőtlen hozzáférés van a diagnózis és a kezelés eszközeihez. Ez az egyenlőtlenség a HCV-fertőzés új eseteinek megelőzésére is vonatkozik. Mint N. A. rámutat. Terrault egy ez év elején publikált tanulmányban hat ország viseli a HCV-fertőzések globális terheinek 50% -át: Kína, Pakisztán, India, Egyiptom, Oroszország és az Egyesült Államok [3]. "A betegségek terheinek csökkentése az egyes országokban nem csak a diagnózis és a kezelés magas arányát igényli, hanem az új fertőzések megelőzésére irányuló stratégiákat is igényel az egy főre jutó magas (> 3%) prevalenciával rendelkező országokban - például Pakisztánban, Oroszországban, Mongóliában, Egyiptomban és Grúziában. - ezek jelentik a legnagyobb kihívást a HCV elimináció célkitűzéseinek teljesítésében "- jegyzi meg Terrault.
Mivel a vírus átvitelének fő útja a szennyezett véren keresztül történik (a fertőzött tűk és fecskendők újrafelhasználása, nem megfelelő orvosi eljárások, ellenőrizetlen vérátömlesztés és vérkészítmények stb. Miatt), a fejletlen orvosi rendszerrel rendelkező szegény országok jobban ki vannak téve a HCV-nek, de azok is, akik legkevésbé képesek megakadályozni a fertőzés terjedését.
Nem szabad elhanyagolni a modern gyógyszerek magas költségeit a hepatitis C kezelésében, különösen a hatékony DAA-terápiák esetében. Korlátozott országokban is korlátozzák a betegek kezeléshez való hozzáférését.
Másrészt meg kell jegyezni, hogy a jelenlegi HCV-fertőzések közül sok a marginalizálódott népesség körében fordul elő, például a kábítószert injektáló emberek (PWID), fogvatartott vagy más szexuális beállítottságú egyének között. Ezek a kategóriák többnyire le vannak választva az orvosi rendszertől, korlátozott hozzáféréssel rendelkeznek a HCV szűréshez és kezeléshez. [4]
Az a tény, hogy a HCV-fertőzés évekig tünetmentes maradhat, és a vírusgenotípusok lehetővé teszik a többféle vírustörzs egymás utáni megfertőzését, még nehezebbé teszi a fertőzés terjedésének ellenőrzését. A HCV-vakcina megléte azonban gyökeresen megváltoztatná a dolgokat.
HCV korlátok
A hepatitis C vírus egy RNS vírus (ribonukleinsav - RNS genommal), amely a Flaviviridae családba tartozik. Nagyon változékony genomja van, az irodalomban leírják annak több genotípusát és szubgenotípusát.
J. Bukh szerint a HCV-nek hat fő genotípusa van, több tucat fontos altípussal [6]. "Az 1-6. Genotípus a HCV valamennyi fontos epidemiológiai változatát tartalmazza. Ezt a besorolást később megerősítették az ORF (Open Reading Frame) szekvenciaelemzése alapján. Ezenkívül egy hetedik fő genotípust jelentettek; ezt a változatot csak néhány egyénnél találták meg. A szekvencia-analízis technikáinak fejlődésével drámai módon megnőtt az izolált ORF-ek száma, és a filogenetikai elemzéseket Smith és mtsai. 2014-ben megerősítették hét fő genotípus és 67 altípus létezését ”[6].
Európában az elterjedt genotípus az esetek 47% -ában 1b, az esetek 17% -ában 1a, az esetek 6% -ában pedig a 3. genotípus következik. A HCV 2., 4. és 5. genotípusa Afrika szubszaharai régiójában található, míg a 3. és 6. genotípus Délkelet-Ázsiában található [5].
Másrészt fertőzött embereknél a HCV kering és viselkedik, mint a kvázifajoknak nevezett különféle víruspopulációk keveréke. Mint Bukh rámutat, bár a kvázifajt meghatározó genetikai heterogenitás az egész genomban megtalálható, bizonyos területek hipervariábilisek, beleértve az 1. hipervariábilis régiót (HVR1) is az E2 fehérje terminális részében. A kvázi HCV-fajok jellege kihatással lehet a természet történetére, az antivirális terápiára adott válaszra és a vakcina hatékonyságára [6].
Az első lépések
A hepatitis C vakcina kifejlesztésére irányuló erőfeszítések több mint 25 évvel ezelőtt kezdődtek, hozzájárulva a HCV vírus genetikai heterogenitásának és összetett életciklusának mélyebb megértéséhez.
Az első lépés a hepatitis C vírus felfedezése volt Q.L. Choo (1988) és M. Houghton (1989) együttműködésben B. Bradley-vel, a CDC Atlantától. Molekuláris klónozási technikák segítségével azonosították a HCV-t a nem A, nem B hepatitiszes betegek szérummal fertőzött csimpánzaiban [5]. Houghton és munkatársai sikeresen lemásolták és szekvenálták a HCV genomot (HCV-1 törzs), és diagnosztikai teszteket fejlesztettek ki [6].
Az idők folyamán a kutatók több tucat potenciális vakcinát vizsgáltak állatokon, de ezek közül csak néhány - főleg az elmúlt évtizedben kifejlesztett - emberen végzett korlátozott teszten ment keresztül.
A legújabb vagy folyamatban lévő vizsgálatok szintetikus peptideket, DNS-alapú vakcinákat vagy rekombináns fehérjéket tartalmazó vakcinakészítményeket tartalmaznak. Számos preklinikai vizsgálat olyan innovatív technikákhoz folyamodott, mint a vírusszerű részecskék (HCV), a sejttenyészetből származó HCV (HCVcc) vagy a rekombináns adenovirális vektorok [7].
A HCV vakcina kifejlesztésének két fő stratégiájával foglalkoztak eddig: az egyik a sejtes immunválaszra irányult, a másik pedig a humorális immunválaszra.
Az első irány a HCV-specifikus CD4 + és CD8 + T limfociták megkezdése volt, miután a csimpánzokkal és emberi alanyokkal végzett vizsgálatok azt jelezték, hogy döntő fontosságúak a primer és szekunder HCV fertőzések szabályozásában. A második irány a vírusos kapszuláris glikoproteinek gpE1/gpE2 rekombináns variánsán és a semlegesítő antitestek (NAb) betegség elleni védelemben játszott szerepén alapult. Az ilyen antitestek korai kifejlesztése részt vesz a HCV-fertőzés kiürülésében számos heterológ törzs esetében. Bár a HCV gumiabroncs génjei rendkívül változatosak, vannak állandó bizonyítékok arra, hogy az NAb-k védelmet nyújthatnak.
A legfontosabb kihívások
A vírus variabilitása
N. H. Shoukry, a Montreali Egyetem kutatója szerint a HCV-variabilitás az egyik legnagyobb kihívás az oltóanyag kifejlesztésében. A hét genotípus, 67 altípus és a HCV kvázifajokban történő keringése további módszereket igényel a jövő oltóanyag-formuláitól az immunogenitás javítása és a válasz kiterjesztése érdekében a jobb lefedettség érdekében. Shoukry hangsúlyozza az antigéntervezés további megközelítésének feltárásának fontosságát is a HCV-variabilitás leküzdése érdekében, például konszenzuális, ős- vagy mozaikszekvenciák alkalmazása [4].
Immunológiai kihívások
Az immunproblémák pedig számosak. Shoukry úgy véli, hogy a T-sejteket megcélzó vakcinák esetében olyan antigéneket kell megtervezni, amelyeket több MHC (Major Histocompatibility Complex) allél jelenthet meg. Ugyanezen szerző szerint elengedhetetlen a gazdaszervezetek belső tényezőinek leküzdése, amelyek több olyan populációhoz kapcsolódnak, amelyek veszélyeztetettek a HCV-fertőzés szempontjából, és amelyek befolyásolhatják az immunválaszt, például etnikai hovatartozás, életkor, májbetegség, kábítószer-használat és HIV-társfertőzés. Ezenkívül elengedhetetlen lehet a vakcinázási sémák specifikus adaptálása az immunválasz kiszélesítése érdekében a HCV-ből gyógyult embereknél [4].
Az állatmodellek problémája
Az emberen kívül a csimpánzok az egyetlen fajok, amelyek hajlamosak a HCV fertőzésre. Ezért az utóbbi években a vizsgálatok során tesztelt vakcinák hatékonyságát először csimpánzokkal igazolták. A csimpánzok vizsgálatára vonatkozó moratórium bevezetésével azonban ennek az állatmodellnek a használatát korlátozták [8]. A kutatóknak kevés megbízható lehetőségük van a vakcinakészítmények preklinikai vizsgálatára. Új állatmodelleket fontolgatnak, New York-i norvég patkányokból vagy más rágcsálókból izolált hepacivírusokat használva. Sajnos ezek csak a hepacivírus, például a HCV elleni immunválasz néhány aspektusának összefoglalásában segíthetnek.
A reagens probléma
A védelmi immunitással kapcsolatos jelenlegi ismeretek alkalmazásához standardizált reagensek rendelkezésre állása is szükséges [4]. A peptidek és számos más reagens elérhető a Biodefense és az újonnan megjelenő fertőzések kutatási erőforrásainak tárházán (EIB források). A HCV pszeudovírus részecskék tárházának létrehozására is törekszenek [4].
Egyéb akadályok
A kohorszok létrehozása a vakcina hatékonyságát értékelő klinikai vizsgálatokhoz egyáltalán nem egyszerű. Kihívás marad a magas kockázatú HCV csoportok lehető legtöbb képviselőjének együttes megválasztása. Az egészséges alanyok felvételének alternatívája, amelyet a DAA terápiák tesznek lehetővé, szintén lehetőség.
Ugyanakkor az erőforrások rendelkezésre állása kulcsfontosságú a hepatitis C vírus további tanulmányozásához, valamint a vírus elleni immunitás szabályozásának molekuláris mechanizmusainak megértéséhez és a hatékony vakcinák kifejlesztéséhez [4].
A kísérleti vakcinák legrelevánsabb eredményei
Az egyik legígéretesebb kísérleti vakcina CD4 + és CD8 helper T limfociták megindítását célozta meg egy majom adenovírus vektoron (Chimpanzee Adenovirus - ChAd3) és módosított Ankara vaccinia víruson (MVA) keresztül, a szaporodásban részt vevő NS fehérjékre összpontosítva. az 1b genotípusú HCV-re specifikus NS3, NS4, NS5A és NS5B vírus. Az alkalmazott stratégia primer-boost kezelést tartalmazott, amely az elsődleges adagot adta ChAd3-mal és egy boost adagot MVA vektorral.
Csimpánzokban és egészséges emberrel végzett 1. fázisú vizsgálatokban a vakcina stimulálta az immunválaszt és jó biztonsági profillal rendelkezett. "Ez a megközelítés nagyon sok CD4 + és CD8 + T sejtet generál, amelyek több HCV antigént céloznak meg, függetlenül a gazda HLA (humán leukocita antigének) hátterétől. A bevett technológiák és a CyTOF (egysejtes tömegspektrometria) spektrometria segítségével megmutattuk, hogy az oltás által kiváltott T-sejtek multifunkcionálisak, ez a funkcionalitás az idő múlásával növekszik, és hogy a heterológ elsődleges oltás/Boost ChAd3-mal és MVA-val különböző fenotípusos és funkcionális profilú T-sejteket indukál. a heterológ oltás által kiváltottak közül. Sőt, a stratégia egyszerű, biztonságos és jól tolerálható ebben az I. fázisú tanulmányban "- jegyezték meg a kutatók az eredmények megerősítése után [9].
Ezeket az eredményeket elég ígéretesnek ítélték meg az emberi alanyokkal végzett további klinikai vizsgálatokhoz. 2012 márciusa óta egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, I/II fázisú vizsgálat összesen 548, 18–45 év közötti résztvevőnél értékelte a vakcina biztonságosságát és hatékonyságát, mindezek közelmúltbeli felhasználásával. injekciós gyógyszerek száma. Közülük 275 kapott két adag oltást, 273 pedig két adag placebót. A tanulmány eredményeit idén nyáron jelentették be, és nagy csalódást okoztak a kutatók számára. Minden csoportban 14 résztvevőnél krónikus hepatitis C fertőzés alakult ki, ezért a vakcina nem tett különbséget [10].
A kudarc kiváltó okai többfélék lehetnek - derül ki N. H. Shoukry kutató előadásából, amelyet az INHSU 2019 nemzetközi konferencián tartottak: gyengébb immunválasz a PWID kategóriák esetében; genotípus különbségek (a vakcina 1b volt, és a fertőzések lehetnek 1a vagy más típusúak); semlegesítő antitestek válaszának hiánya stb.
Egy másik fontos kísérleti vakcina a gpE1/gpE2 kapszuláris glikoproteinek rekombináns változatára összpontosított, az 1a genotípusra célozva. "A csimpánzokban ez bizonyult az egyetlen olyan profilaktikus vakcinának, amely a kísérleti indukciót követően képes bizonyítani a HCV krónikus állapotának csökkenését" - mondta az oltás kifejlesztésében részt vevő Alberta Egyetem szakemberei [11]. Egy emberi alanyokkal végzett első vizsgálat kimutatta, hogy a vakcina biztonságos, immunogén és következetes limfocita proliferációs reakciókat vált ki. "Ez a vakcina olyan antitesteket indukál, amelyek számos ismert epitópot céloznak meg a genotípusok kereszt-semlegesítése érdekében, és az oltott önkéntesek antiszéruma képes hatástalanítani a hét világszerte forgalomban levő hét fő HCV genotípust, bár különböző hatékonysággal" - tették hozzá a kutatók. 11].
Ezt az előzetes sikert követően J. Law, M. Houghton és az Alberta Egyetem munkatársai egy második generációs gpE1/gpE2 vakcina formulán kezdtek dolgozni NS antigénekkel, amelyek kiterjesztették a T-sejt keresztválaszokat. és semlegesítő antitestek. Ugyanakkor a kutatók a tisztítási módszer és az új képlet kifejlesztésének egyéb technikáinak javítását tűzték ki célul, hogy biztosítsák a célpopulációk számára elegendő oltóanyag rendelkezésre bocsátását, a korábbi immunreaktivitás és immunogenitás fenntartása mellett [11].
Ezzel párhuzamosan számos más kutatócsoport különböző országokból folytatja a teszteket és tanulmányokat a hepatitis C vírus által támasztott akadályok leküzdésére. Az olyan technikákat, mint a HCV-szerű részecskék és a sejttenyészetekből származó HCV, a jövő megoldásainak tekintik a HCV vakcina.
Perspektívák
Tabll és munkatársai szerint az alkalmazott stratégiáktól függetlenül az alapszintű cél továbbra is a CD4 + és a CD8 + segítő sejteket egyaránt érintő hosszú távú válasz aktiválása, nem csupán adaptív immunválasz. Másrészt a profilaktikus HCV-vakcina kifejlesztésének kulcsa az immunválasz vizsgálata lehet olyan személyeknél, akiknél a HCV-fertőzés spontán megszűnik [7].
Más szakértők, például Houghton úgy vélik, hogy eddig minden vakcina esetében az antitestek jelentették a kórokozók elleni védelem megfelelő levelét. Csak a T-limfociták, nem semlegesítő antitestek indukciója lehet a ChAd3/MVA vakcina kudarcának oka is - mondta Houghton.
Shoukry a maga részéről úgy véli, hogy minden lehetőséget meg kell fontolni, legyen szó T-sejtek/antitestek, vírusszerű részecskék, új vektorok és adjuvánsok kombinációjáról, vagy akár elfogadja az élő vírus elleni vakcina kihívását.
Law és mtsai. megismétli a HCV-vakcina létezésének fontosságát, és reményét fejezi ki, hogy annak időzítése nincs olyan messze. "A krónikus HCV-fertőzések megelőzésére szolgáló hatékony vakcina kifejlesztése elengedhetetlen a járvány megfelelő kezeléséhez, és remélhetjük, hogy az elkövetkező évtizedben elérhetővé válik legalább egy részben hatékony HCV elleni vakcina" - fejezik be a Haladás szakemberei HCV vakcina ”[11].
Kattintson az ELŐFIZETÉSEK és KÜLÖNLEGES HITELEK lehetőségre ITT!
Irodalmi hivatkozások:
1. WHO - Főbb tények - Hepatitis C, 2019. július 9 .; www.who.int;
2. WHO - A WHO sürgeti az országokat, hogy fektessenek be a hepatitis megszüntetésébe; 2019. július 26 .; https://www.who.int;
3. N. A. Terrault - Hepatitis C elimináció: kihívások alul diagnosztizálva és alul kezelve; F1000Res. 2019; 8: F1000 Kar Rev-54;
4. N. H. Shoukry - Hepatitis C vakcinák, antitestek és T-sejtek; Immunol Front. 2018; 9: 1480;
5. B. A. Stana, P. Popovici, E. Moraru - Perspektívák krónikus vírusos hepatitis C-ben gyermekeknél; MEDICHUB, 2016. március 9 .;
6. J. Bukh - A hepatitis C vírus története: Az alapkutatások a filogenitás, az evolúció és a vírus életciklusának egyedülálló vonásait tárják fel a járványszabályozás új perspektíváival; Journal of Hepatology, 2016. október, 65. évfolyam, 1. kiadás, kiegészítés, S2 - S21 oldal;
7. A. Tabll, R. El-Shenawy, Y. El Abd - Haladás a HCV-fertőzés vakcinakészítésében; DOI: 10.5772/intechopen.70649;
8. Orvostudományi Intézet és Nemzeti Kutatási Tanács (USA). A csimpánzok orvosbiológiai és magatartási kutatásban való felhasználásának bizottsága: a szükségesség felmérése. Washington, DC: National Academies Press; (2011);
9. L. Swadling, S. Capone, R. D. Antrobus és mtsai. - Adenovirális csimpánzokon és MVA vektorokon alapuló emberi oltási stratégia, amely előkészíti, fokozza és fenntartja a funkcionális HCV-specifikus T-sejt memóriát; Sci Transl Med. 2014. november 5.; 6 (261): 261ra153;
10. Országos Allergia- és Fertőző Betegségek Intézete (NIAID) - Kísérleti hepatitis C oltóanyag eredményeit kiértékelő próba, 2019. május 29.;