Immunhipotézis és a skizofrénia etiopatogén neurobiológiai modellje Revista Romana de
Absztrakt
A neuropszichofarmakológia és az immunológia jelenleg az orvostudomány két legdinamikusabb ága. Számos tanulmány foglalkozik jelenleg az agyi idegsejtek és az immunsejtek komplex kölcsönhatásával.
A skizofrénia etiopatogén hipotéziseinek összefüggése a neurodevelopment elméletre összpontosított, és a viták középpontjába a lehetséges immunológiai következményeket hozta, számos érv alátámasztva. Így Villemain (1989) megjegyzése a skizofrén betegeknél:
a limfociták számának csökkentése a periférián;
a mitogenetikus stimulációra adott válasz jelentős csökkenése;
anticerebrális antitestek jelenléte;
csökkent interleukin-2 szint;
a MAP2 és MAP3 (mikrotubulus asszociált fehérjék) rendellenességei, a hippocampus és a perihipocampal területének változásával.
Ezeket a strukturális változásokat az immunmechanizmusok bevonása is okozhatja; Dunn és Wang, 1985, kísérleti modellen kimutatták, hogy az interleukin-1b hiperaktivitása megváltoztatja a különböző neurotranszmitterek egyensúlyi arányát, különösen a hipotalamusz régióban.
Kozlovsky (2000) egy másik érdekes elemet emel ki, nevezetesen a glikogén-szintetáz-3 (GSK-3b) csökkenését a frontális kéregben a skizofrén betegek utáni mortalitási tanulmányaiban.
A GSK-3b az immunreaktivitás szempontjából szabályozható enzim, amely meghatározza a neurotranszmitterek által kiváltott jel transzdukcióját a szerin/tironin arány megőrzésével, és "cenzúrázza" a protein kinázok és inozitol-trifoszfát által indukált mitogén kaszkádot, amelyek közvetlenül részt vesznek az idegfejlődésben.
Andreasen (1995) rámutatott, hogy a skizofrénia tünetei valójában a "középvonal" anatómiai támogatásától függő agyi áramkörökben esetlegesen strukturális diszfunkcionális rendellenességek következményei:
interthalamicus ütközés (Meisenzahl, 1999);
az információfeldolgozás hiányában részt vevő nucleus accumbens áramkör - hipotalamusz - prefrontális kéreg megváltozása;
a thalamus háti mediális magjának térfogatának jelentős csökkenése ideg depopuláció indukciójával a prefrontális kéregben és a thalamus - cortex - cerebellumhoz kapcsolódó bazális ganglionok áramkörének megváltoztatásával, amely a skizofrénia súlyos kognitív diszfunkcióiért felelős.
Az alábbiakban bemutatjuk az immunmechanizmusoknak a skizofrénia etiopatogenezisének neurobiológiai modelljében való részvételét támogató egyéb érveket.
Glantz (1997) megjegyzi, hogy a szkizofrén betegeknél csökkent a szinaptofizin immunreaktivitása a prefrontális kéregben.
Ross (1997) az immunmechanizmusok bevonását vizsgálja a membrán szintjén, a foszfolipid kaszkád megváltoztatásával. A foszfolipáz A2 (PLA2) megemelkedett értékeket mutat a skizofréniában szenvedő betegek agyában, szignifikánsan korrelálva a pozitív tünetek prevalenciájával, amelyet a PANSS pontszám mutat be.
Jones és Murray (1991), Weinberger (1996), Crow (1997) összefüggésbe hozta az agy neurodevelopmentális rendellenességeit az immunrendszer rendellenességeivel, kiemelve ezzel az immunitás potenciális szerepét a skizofrénia patogenezisében az embrionális periódus óta, a sejtek migrációját. neuronok a kéregben (Bracha, 1992). A vertikális anya-magzati átvitel révén az influenza A2 és HIV vírusokkal fertőzések, amelyekről elismerten erős "skizofrenogenetikus" hatások vannak (Sham, 1992), befolyásolják a központi idegrendszer érését és fejlődési folyamatait.
1. táblázat: Citokin- és anticitocin-kezelés által kiváltott pszichiátriai mellékhatások (Kronfol és Remick, 2000 után) Cytokine/anticytokin Kezelt állapot Pszichiátriai káros hatások
Interferon-alfa Hepatitis C, krónikus myelocytás leukémia, vesesejtes karcinóma, rosszindulatú melanomák Fáradtság, depresszió, kognitív deficit, delírium, hallucinációk, öngyilkossági gondolatok.
Interferon-béta szklerózis multiplex Fáradtság, depresszió, kognitív károsodás, delírium, hallucinációk, öngyilkossági gondolatok.
Interferon-gamma Krónikus granulomatosis, Kaposi-szarkóma (AIDS) Fáradtság, depresszió, kognitív deficit, delírium, hallucinációk, öngyilkossági gondolatok.
Interleukin-1 áttétes rák Álmosság, zavartság, téveszmék.
Interleukin-2 áttétes rák, AIDS Álmosság, zavartság, téveszmék, depresszió.
Goldman (1991) szerkezeti rendellenességeket ír le a limbikus rendszerben és a pellucid septumban. A post mortem vizsgálatokban a strukturális változások jelentősek a kontroll csoporthoz képest (De Greef, 1992).
Az elmúlt évtizedben a citokinek szerepének kutatása különös jelentőségre tett szert a skizofrénia etiopatogenezisének megértésében és új terápiás vonalak kialakításában. Feltételezve, hogy a citokinek kölcsönhatásba lépnek az agy neurotranszmittereivel, és hogy ezen anyagok szintjét a stressz befolyásolja, továbbgondolták azt az elképzelést, hogy a skizofrénia bizonyos formáit társítsák az autoimmun válasz demodulációjához (Ganguli et al., 1987).
Az autoimmun betegségekre specifikus citokinekkel és anticytokinekkel való kezelés összefüggésben áll a pszichiátriai mellékhatások előfordulásával a viselkedés, az affektivitás és a gondolkodás területén, egyes esetekben elérve a skizofreniform megjelenés tüneteit (1. táblázat).
Az idők során számos tanulmány foglalkozott a citokin-rendellenességek megjelenésével skizofrén betegeknél (Brar, 1995, Villemain, 1989). Ezt követően Ganguli és mtsai. (1997) kimutatták, hogy az interleukin-2 termelés csökken a fiatal betegeknél, túlsúlyban vannak a negatív tünetek.
Az immunrendszer másik rendellenessége skizofrénia esetén az oldható interleukin-2 receptorok számának növekedése (Rapaport, 1993). Young és mtsai. (1994) a szérum interleukin-2 és az interleukin-6 növekedéséről számol be. Az interleukin-1 és a daganatellenes faktor termelésének és szintjének növelésére irányuló kutatás még mindig nem meggyőző.
Az ellentmondásos eredmények a vizsgálatok inhomogén jellegéből adódnak, a klinikai-epidemiológiai tényezők (a betegség időtartama, a kapcsolódó betegségek, a skizofrénia klinikai formája) nagy változatossága miatt. A citokinek azonban határozottan részt vesznek a skizofrénia egyes formáinak etiopatogenezisében, valószínűleg egy vírusfertőzés vagy egy neurodevelopmentális rendellenesség beavatkozásával.
A skizofrénia autoimmun hipotézise iránti érdeklődés növekedése másrészt annak köszönhető, hogy nagyszámú olyan kórkép van, amely citokinek kezelését igényli (rák, autoimmun betegségek), és amelyek gyakran társítják az alapbetegséghez kapcsolódó pszichiátriai társbetegséget.
Például az interferonra alapbetegségként több betegségben (rosszindulatú melanoma, sclerosis multiplex, hepatitis C) van szükség antivirális, antiproliferatív és immunmoduláló tulajdonságai miatt. Az alacsony/közepes intenzitású mellékhatások korán jelentkeznek, és lázból, tachycardiából, migrénből, astheniaból, arthralgiaból és myalgiából állnak (Dusheiko, 1997), amelyek a kezelés folytatásával remisszióra hajlamosak. A pszichés káros hatások hosszabb késési periódus után jelentkeznek, intenzitása fokozatosan növekszik (Renault, 1987; Stritz, 1997), amelyeket a következők képviselnek:
fáradtság, gyakran jelentkező, dózisfüggő és hajlamos a remisszióra, ha a kezelés megszakad;
ingerlékenység, depressziós-szorongó állapotok, amelyek öngyilkos magatartáshoz vezetnek;
változó intenzitású zavart állapotok;
ritkán mániás szindróma;
delírium és hallucinációk.
A pszichiátriai mellékhatások mechanizmusa még nincs tisztázva, de feltételezzük, hogy ez a citokinek neurotranszmitterekre gyakorolt hatása (Dunn, 1995). Emiatt várhatóan adjuváns pszichotróp kezelést indít annak érdekében, hogy megakadályozza ezeket a mellékhatásokat a szerves betegség korai szakaszában (Levenson, 1993). Másrészt a pszichotrop gyógyszeres kezelés hasznossága annak is köszönhető, hogy számos pszichiátriai tünet a kezdetektől fogva társul a szerves betegségekkel, fennáll annak a veszélye, hogy visszavágják a dózist vagy leállítják az interferon kezelést.
Az immunrendszer - a neurotranszmitterek - társulásának másik aspektusa az utóbbi módosításával jelenik meg az orvosi kezelések bevezetésekor. Ezért szükséges volt megvizsgálni a pszichofarmakológiai szerek hatását a citokinek szintjére (Rogler, 1998). Tanulmányokat végeztek mentális betegségben szenvedő betegeknél, amelynek szerepe annak meghatározása, hogy a citokinszint változásai milyen mértékben következtek be a pszichotrop gyógyszeres kezelés pszichofarmakológiai tulajdonságai vagy az alapbetegség klinikai állapotának változásai miatt.
In vitro kutatások kimutatták, hogy számos neuroleptikum, köztük a klórpromazin, gátló hatást gyakorol az interleukin-2, daganatellenes faktor és interferon termelésére az emberi limfocitákban (Schleuning, 1989), ezt állatkísérletek is megerősítik (Bertini, 1993).
Emberekben a neuroleptikus kezelés összefüggésben van az oldható interleukin-2 receptor szérumszintjének növekedésével és az oldható interleukin-6 receptor csökkenésével (Maes, 1994). Egy másik kutatási vonal azt mutatja, hogy az elektrokonvulzív terápia az interleukin-6 plazmaszintjének jelentős növekedésével jár (Kronfol, 1990).
Noha a citokinszint és a skizofrénia etiopatogenezise közötti közvetlen összefüggést még nem sikerült megállapítani, a kutatás eredményei néhány perspektívás következtetést vonnak le az optimális terápiás változat kiválasztásában, nevezetesen:
az immunrendszer kölcsönhatásba lép a neurotranszmitterekkel, neuromodulátorként hat az agyra;
az immunrendszer pszichopatológiában való részvétele biztos, mivel befolyásolják a fontos pszichés funkciókat és tevékenységeket;
az emberi vizsgálatokat a klinikai és epidemiológiai tényezők nagy változékonysága terheli;
A skizofrén betegek vagy a neuroleptikus kezelésben részesülők immunmodulátorainak változásai szinte állandóak.
Ezen adatok alapján azzal érvelünk, hogy a skizofrénia egy progresszív neurodevelopmentális rendellenesség, amelyben két fő mechanizmus fonódik össze és/vagy kondicionált: apoptózis és immunreaktivitás. Ezenkívül úgy gondoljuk, hogy az immunreaktivitás lehet a primer apoptotikus mechanizmusok kiváltó tényezője, de az egyes antipszichotikus anyagok által kiváltott szekunder mechanizmusok is.