Izavukonazol - új azol gombaellenes gyógyszer invazív gombás fertőzések ellen

Ingo Stock, Bonn

Az izavukonazol egy új triazol-származék, amely jó aktivitással rendelkezik számos gomba, köztük az Aspergillus és sok Mucoraceae faj ellen. Nemrégiben az Európai Bizottság jóváhagyta invazív aspergillosisban vagy mucormycosisban szenvedő felnőttek kezelésére. Egy randomizált, kettős-vak vizsgálat kimutatta, hogy az invazív aspergillosis terápiájában mutatott hatékonysága nem alacsonyabb a hagyományos vorikonazollal végzett kezelésnél. Egy további nyílt tanulmányban dokumentálható, hogy az invazív mucormycosis terápiájában szereplő izavukonazol hasonló eredményekhez vezet, mint az amfotericin B és a posakonazol szokásos terápiája. A többi második generációs azolokhoz hasonlóan az izavukonazol intravénás és orális kiszerelésben is kapható, kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, jobban tolerálható és kevesebb kölcsönhatásban van más anyagokkal, mint a vorikonazol.
Drogterápia 2016; 34: 478-81.

Az invazív aspergillosis és a mucormycosis gombás betegség, magas mortalitással és kevés kezelési lehetőséggel. Az amfotericin B mellett az ezekben a betegségekben alkalmazott anyagok elsősorban a második generációs azol antimikotikumok, például a posakonazol (Noxafil®) és a vorikonazol (VFend®). Széles spektrumú aktivitást mutatnak, és orális és intravénás kiszerelésekben állnak rendelkezésre. Ezen anyagok szedésekor azonban számos gyógyszerkölcsönhatás, néhány súlyos nemkívánatos hatás és bizonyos biohasznosulás áll rendelkezésre, amely erősen függ a figyelembe veendő egyéntől. Az izavukonazolt (Cresemba ®) az Európai Bizottság 2015 novemberében hagyta jóvá második generációs azol antimikotikumként felnőtt betegek kezelésében

invazív aspergillosis, vagy
Amfotericin B-vel nem kezelhető mucormycosis.

A gombaellenes gyógyszert korábban ritka betegeknek nevezték el.

Hatásmechanizmus és szerkezet

Az izavukonazol elsősorban fungicid hatású. A legtöbb más azolhoz hasonlóan gátolja a citokróm P450 (CYP) -függő lanoszterol-14-alfa-demetilázt, amely elengedhetetlen az ergoszterin szintéziséhez a gombasejt membránjában [4]. Az enzim gátlása metilezett szterinek felhalmozódásához vezet a membránban, ami megváltoztatja azok tulajdonságait. Ennek eredményeként a toxikus ergoszterin prekurzorok felhalmozódnak a membránban, ami végül a gombasejt halálához vezet [4].

Az izavukonazol az azol gombaellenes szerek triazoljai közé tartozik. A molekula oldalkarja (Ábra. 1) fokozott kötődést okoz a CYP51 fehérje kötődési zsebéhez, amely felelős az anyag széles spektrumú aktivitásáért és egyes gombák ellen, amelyek rezisztensek más azolokkal szemben [4].

Ábra. 1. Az izavukonazol szerkezete

Farmakokinetika és adagolás

Az izavukonazónium-szulfát, az izavukonazol prodrugja intravénás és orális készítményekben áll rendelkezésre. Intravénás és orális beadás után a prekurzort a plazma-észterázok gyorsan feloszlik a hatóanyagra [13]. Az infúziók és az orális adagolás megegyezik: hat órán át 200 mg izavukonazolt adnak nyolc óránként 48 órán keresztül (telítő dózis), majd 200 mg fenntartó adagot naponta egyszer [1]. A kezelés időtartama a beteg kezelésre adott válaszától függ. Ha a terápia hat hónapnál tovább tart, akkor gondosan mérlegelni kell a kockázat/haszon arányt [1].

A vorikonazollal és a pozakonazollal szemben az izavukonazónium-szulfát vízben könnyen oldódik. Ezért az intravénás készítmény nem igényli a ciklodextrin hordozóval történő szolubilizálást. A vorikonazol és a posakonazol intravénás alkalmazásakor megfigyelt ciklodextrin-hordozóval összefüggő nefrotoxicitás így megszűnik [15].

Az izavukonazol lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat egészséges felnőtteknél. Az orális biohasznosulás 98% [10, 11], így lehetőség van váltani az orális és az intravénás beadási forma között. A táplálékbevitel nem befolyásolja az anyag felszívódását [9]. A hatóanyag szérumkoncentrációja az egyéntől függően csak kisebb eltéréseket mutat [13]. Az izavukonazol eloszlási térfogata nagy, a felezési ideje 100-130 óra, és több mint 99% -ban kötődik az emberi plazmafehérjékhez [10, 11]. Az anyag a széklettel és a vizelettel ürül [1]. Veseelégtelenségben vagy veseelégtelenségben, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására [1, 12].

In vitro aktivitás és rezisztencia

Az izavukonazol széles spektrumú aktivitással rendelkezik. A vorikonazolhoz és a posakonazolhoz hasonlóan, az anyag jó in vitro aktivitást mutat minden Candida faj, köztük a C. guilliermondii, a C. krusei és a C. glabrata [1, 8, 14] ellen. Az utóbbi "élesztőgombák" ellen azonban a minimális gátló koncentráció (MIC) magasabb, mint más Candida fajokkal szemben (fülre. 1). A flukonazol- és/vagy vorikonazolrezisztens C. glabrata törzseket részben detektálja az izavukonazol (MIC 1 -> 8 µg/ml) [2].

1. táblázat. A kiválasztott gombák in vitro érzékenysége az izavukonazolra [2, 3, 8, 17]

MIC span
[µ g/ml]

MIC: minimális gátló koncentráció; MIC50: maximális MIC-érték a tesztelt populáció összes törzsének 50% -ánál; MIC90: maximális MIC-érték a tesztelt populáció összes törzsének 90% -ánál

Az izavukonazol általában hatásos más "élesztőkkel" szemben, mint például a Cryptococcus, a Rhodoturula, a Trichosporon fajok és a Saccharomyces cerevisiae [7, 14]. Az olyan aspergillus fajokat, mint az A. fumigatus, az A. flavus és az A. niger, izavukonazol is rögzíti (fülre. 1). Az izavukonazol részben aktív az A. fumigatus törzsekkel szemben, amelyek rezisztensek más azolokkal szemben. Az A. fumigatus törzsek, amelyek keresztrezisztensek az azolokkal (ideértve az izavukonazolt is), amelyek az utóbbi években Európában megjelentek, általában mutációkat mutatnak a lanoszterol-14-alfa-demetilázt kódoló CYP51 génekben [3, 16]. Az izavukonazol a legtöbb dermatofita ellen is aktív. Másrészt az anyagnak nincs vagy csak korlátozott hatékonysága van a Fusarium fajok és egyes Scedosporium fajok ellen [7, 14]. A Mucoraceae családba tartozó gombák (rend: Mucorales) gyakran rezisztensek a hagyományos azolokkal szemben (a posakonazol kivételével) [7]. Ezzel szemben az izavukonazol viszonylag jó in vitro aktivitást mutat számos klinikailag releváns Mucoraceae faj (fülre. 1).

Klinikai alkalmazás

Az invazív aspergillosis kezelésében az izavukonazol jóváhagyásának döntő jelentősége egy randomizált kettős-vak vizsgálat eredménye, amelyben az invazív aspergillózis és más invazív gombás fertőzések első kezelésében megvizsgálták az izavukonazol nem alacsonyabb rendűségét a vorikonazollal szemben (SECURE tanulmány) [5, 7]. 516 bebizonyosodott vagy feltételezett invazív gombás fertőzésben szenvedő beteget randomizáltak 1: 1 arányban, és izavukonazolt vagy szokásos vorikonazol-kezelést kaptak. 231 bizonyítottan feltételezett vagy feltételezett invazív aspergillosisban szenvedő beteg közül 123 kapott izavukonazolt és 108 vorikonazolt. A kezelés medián időtartama 45 nap volt, és a vizsgálat elsődleges végpontja a 42. napon minden okból bekövetkező halálozás volt.

A halálozási arányok a 42. napon nem különböztek szignifikánsan a vizsgálati csoportokban (minden beteg: 19% az izavukonazol karban, szemben a vorikonazol kar 20% -ában, invazív aspergillosisban: 19% vs. 22%). A klinikai válasz (teljes vagy részleges válasz) szintén hasonló volt (minden beteg: 35% az izavukonazol karban, szemben a vorikonazol kar 36% -ában, invazív aspergillosisban: 35% vs. 39%).

toxicitás

Az izavukonazolt a klinikai vizsgálatokban eddig viszonylag jól tolerálták. A SECURE vizsgálatban szignifikánsan kevesebb máj- és epebetegséget (9% vs. 16%, p = 0,016), bőr- és szubkután szöveti elváltozásokat (33% vs. 42%, p = 0,037) és látászavarokat (15% vs 27%) találtak az izavukonazollal., p = 0,002), amint azt a vorikonazol dokumentálja [5, 18]. Az izavukonazol kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a gyomor-bélrendszeri események, például hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és székrekedés, nehézlégzés vagy akut légzési elégtelenség, köhögés, hátfájás, mellkasi fájdalom, fejfájás, aluszékonyság, kiütések, viszketés, valamint hypocritis és thrombophlebitis gyakran előfordul. a májenzimértékek [1, 18] -ra emelkedtek. Ellentétben más triazolokkal, amelyek alatt a QT-intervallum meghosszabbodik, az izavukonazollal gyakran a QT-intervallum koncentrációfüggő rövidülését észlelik [1]. Egy, 257 beteggel végzett vizsgálatban, akiket invazív gombás fertőzések érintettek, 17 (7,5%) beteg QT rövidülését mutatta (több mint 60 milliszekundum) (a kiindulási értékhez képest) az izavukonazollal [15]. A QT-intervallum rövidülésének klinikai jelentősége nem világos [7].

Gyógyszerkölcsönhatások és ellenjavallatok

Következtetés

Az Aspergillus és sok Mucoraceae faj elleni jó aktivitása, kedvező farmakokinetikája, a vorikonazollal összehasonlítva a gyógyszeres anyagcsere-kölcsönhatások alacsonyabb száma és viszonylag jó tolerálhatósága miatt az izavukonazol minden bizonnyal állandó szerepet játszik az invazív aspergillosis és a mucormycosis kezelésében. Annak érdekében, hogy meggyőzően értékelni lehessen az anyag fontosságát e ritka betegségek kezelésében, összehasonlító vizsgálatokra van szükség más antimikotikumok (különösen az amfotericin B) esetében. Ebben az összefüggésben érdemes megemlíteni, hogy az izavukonazolt az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta a mucormycosis kezelésére korlátozások nélkül más terápiák tekintetében, valamint Európában, amikor az amfotericin B készítmények nem alkalmazhatók. További vizsgálatok tisztázzák, hogy az izavukonazol milyen mértékben alkalmazható más ritka kórokozókkal járó invazív gombás fertőzések esetén is. A VITAL vizsgálat eredményei biztatóak [13]. Ezzel szemben az izavukonazol alacsonyabbnak tűnik a szokásos terápiás echinocandinoknál invazív Candida fertőzéseknél [18].

Dr. rer. nat. Ingo Stock biológiát tanult Bonnban, a mikrobiológiára összpontosítva. A helyi Orvosi Mikrobiológiai és Immunológiai Intézet (Gyógyszerészeti Mikrobiológiai Tanszék) doktori címe alatt az Enterobacteriaceae természetes antibiotikum-érzékenységével foglalkozott, és többek között a jersiniai béta-laktamázokat jellemezte. Az Ingo Stock 2001 óta szabadúszó tudományos író, és rendszeresen ír cikkeket a gyógyszeres terápiához, valamint az orvosi havilapot a gyógyszerészek számára.