Kannabiszfájdalom-terápia a függőség veszélye nélkül

A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.

A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.

"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.

Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 30/2007
Kannabisz: fájdalomcsillapítás.

Endokannabinoid rendszer

Írta: Annette Hille-Rehfeld

Az ellentmondásos kannabisz-gyógyszer az endokannabinoid rendszer agonistájaként működik, amely egy endogén szabályozó mechanizmus, amely elsősorban a neurofiziológiai funkciókat irányítja, de beavatkozik az immunrendszerbe és az energia-anyagcserébe is. A kannabinoidok fájdalomcsillapító hatását a perifériás nociceptorok közvetítik, míg pszichotróp hatásukat a központi idegrendszer irányítja. Eszerint a vér-agy gáton nem tudó személyre szabott kannabinoid agonisták fájdalomcsillapítóként szolgálhatnak anélkül, hogy függőséget okoznának.

Az endogén kannabinoid rendszer. Az endogén kannabinoidok, az anandamid és a 2-arachidonoil-glicerin a G-fehérjéhez kapcsolt CB1 és CB2 kannabinoid receptorokhoz kötődnek. Ennek a kölcsönhatásnak az eredményeként az adenilát-cikláz (AC) gátolt és a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintje csökken. A CB receptorok helyétől függően különböző hatások váltanak ki. A CB1 receptorok aktiválása a periféria nociceptoraiban a fájdalomérzékelés csökkenéséhez vezet.

A mámorító hatás mellett a kenderből származó kannabinoidok farmakológiailag érdekes hatásokat mutatnak: mind a természetes kannabisz-készítmények, mind a szintetikus agonisták enyhítik a fájdalmat és az émelygést, serkentik az étvágyat és befolyásolják az immunválasz szabályozását. A lehetséges alkalmazások ennek megfelelően változatosak. Használhatók fájdalomcsillapítóként, kemoterápia alatti hányinger kezelésére, daganatos vagy AIDS-es betegek súlycsökkenésére, görcsoldó szerként sclerosis multiplex kezelésére és glaukóma kezelésére.

Áttörő kutatás

A pszichotróp mellékhatások nélküli terápiásán használható kannabinoid-származékok kifejlesztése kézzelfoghatónak tűnik az elmúlt húsz év úttörő kutatási eredményeinek hátterében: A kannabinoid receptorok ismerete lehetővé teszi a kannabinoidok cselekvési helyeinek és az általuk kiváltott jelátviteli folyamatok jellemzését. A kannabinoid receptorok első endogén ligandumával 1992-ben egy fontos élettani kontrollmechanizmust fedeztek fel, amely nemcsak a fájdalmat és a hangulatot kontrollálja, hanem beavatkozik az energia-anyagcsere és az immunrendszer szabályozásába is. A kannabinoid receptorokat és azok endogén ligandumait endokannabinoid rendszerként ismerik.

Az endokannabinoid rendszernek tulajdonított fiziológiai funkciók sokfélék. A központi idegrendszerben az endokannabinoidok befolyásolják a szinaptikus plaszticitást, és képesek kontrollálni a kognitív funkciókat és az érzelmeket. Hatással vannak a mozgáskoordinációra és testtartásra, a fájdalomérzékelésre, a szív- és érrendszeri, gyomor-bélrendszeri és gyulladásos folyamatokra, valamint az étel bevitelére és az energia-anyagcserére.

Kapcsolja ki a géneket szövetspecifikus módon

Annak érdekében, hogy egy gént csak bizonyos szövetekben vagy sejttípusokban kapcsolhassanak ki szelektíven, egy vírusenzimet, a rekombináz Cre-t használnak, amely képes hasítani a DNS-szálakat a speciális felismerő elemekre (loxP-elemek), és párban összekapcsolni őket. Ha a génben lévő gént vagy exont két loxP elem szegélyezi, a rekombináz átvághat a két loxP elemen, és a két külső DNS vég összekapcsolásával a szélső DNS-darab vagy gén delécióját okozhatja:

A gyakorlatban először két transzgenikus egér törzs keletkezik. Az egyikben a kikapcsolandó gént loxP elemek szegélyezik, de még mindig teljesen működőképes, a másik törzs egy szövetspecifikus indukálható promóter alatt tartalmazza a Cre rekombináz génjét. A két egér törzs keresztezése után az utódok 25% -a örökli mindkét genetikai módosulást. Ezekben a loxP-szegélyű gén csak azokban a sejtekben kapcsol ki, amelyekben a rekombináz a szövetspecifikus indukálható promoter alatt aktív. A többi szövetben azonban ennek a génnek az expressziója nem változik.

Retrográd hírvivők

Ezek a retrográd jelek fontos szerepet kapnak a szinaptikus plaszticitásban, mivel az endokannabinoidok gyengíthetik a GABAerg szinapszisok gátló hatását (= depolarizációtól függő gátlás elnyomása, DSI), valamint más szinapszisok gerjesztő hatását (= gerjesztés depolarizációtól függő elnyomása, DSE). A fiziológiai kontextustól függően az endokannabinoidok vagy megnövelhetik vagy csökkenthetik a szinaptikus transzmisszió erősségét az agy különböző régióiban - a teljes gerjesztő és gátló impulzusok eredményeként -, és így végül kontrollálhatják a rövid és hosszú távú szinaptikus plaszticitás folyamatait.

Inaktiváláshoz az endokannabinoidokat az idegvégződések abszorbeálják és hidrolitikusan lebontják. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az endokannabinoid rendszer tónusosan aktív. Például az inverz agonisták növelhetik a fájdalomérzékenységet.

Cachexia és elhízás

A táplálékfelvételt az endokannabinoid rendszer által szabályozott mechanizmusok ismerete lehetővé tette a cachexia kannabinoid agonistákkal történő kezelésétől a szelektív CB1 antagonista rimonabant alkalmazásához az elhízás súlyos eseteiben - gyógyszer, amely támogatja az étrendet és az edzésprogramokat.

Rimonabant

Európában, nem az USA-ban engedélyezték

A szelektív CB1 antagonista rimonabantot 2006 óta hagyják jóvá az EU-ban súlyos túlsúlyos betegek vagy túlsúlyos betegek kezelésére további kockázati tényezők, például a 2-es típusú cukorbetegség kapcsán, de nem a dohányzásról való leszokás miatt. Az Egyesült Államokban a rimonabantot az FDA valószínűleg negatív véleményt követően nem fogja jóváhagyni. Ennek hátterében a kannabinoid antagonista neurológiai és pszichiátriai mellékhatásai, valamint az ezzel összefüggő megnövekedett öngyilkossági kockázat áll.

Az európai jóváhagyó hatóság, az EMEA, most egy másik értékelésre jutott. Továbbra is több hasznot lát, mint kockázatot a nem depressziós betegek számára. Ezért úgy döntött, hogy a súlyos depresszióban szenvedő és az antidepresszánsokat kezelő betegeket már nem szabad rimonabanttal kezelni.

A Rimonabant kifejlesztésének alapja az a megfigyelés volt, hogy az endokannabinoidok egyrészt étvágygerjesztõ hatást fejtenek ki a hipotalamuszban, másrészt olyan módon befolyásolják az étel bevitelével járó jutalmazási mechanizmusokat, hogy az energiában és zsírban gazdag ételeket részesítsék előnyben. Elhízás esetén az endokannabinoid rendszer túlaktiválódását figyelték meg, ami elősegíti a túlzott élelmiszer-fogyasztást, amely meghaladja a test energiaigényét.

A nikotinnal való visszaélés során az endokannabinoid rendszer túlaktiválódását is megfigyelték. A dohányzásról való leszokásban a rimonabantnak támogató hatása van azáltal, hogy nyilvánvalóan elősegíti a jutalmazási mechanizmusokat, valamint elkerüli a gyakran panaszolt súlygyarapodást.

Az immunrendszer modulációja

A kannabinoidok befolyásolják az immunrendszer számos funkcióját, például a citokinek szekrécióját és a leukociták vándorlását. Az immunrendszer sejtjei főleg a CB2-receptort hordozzák, de a farmakológiai és molekuláris genetikai vizsgálatok azt sugallják, hogy például a keratinociták CB1-receptora is jelentősen részt vesz a kontaktallergia kialakulásában. Az allergiás bőrreakciókat enyhíthetjük kannabinoid agonisták helyi alkalmazásával vagy zsírsavamid-amid-hidroláz (FAAH) inhibitorokkal, amelyek részt vesznek az anandamid specifikus lebontásában.

Célzott fájdalomcsillapítás?

Ezek a megállapítások érdekes terápiás lehetőségeket nyitnak meg: Eddig a perifériásan közvetített fájdalomcsillapító hatás nem választható el a központi ideg által kontrollált pszichotrop mellékhatásoktól, mivel az ismert CB1 effektorok lipofilek és akadálytalanul lépik át a vér-agy gátat. Az új vagy módosított CB1 effektorok, amelyek nem tudnak átjutni a vér-agy gáton, kiutat kínálnak.

Agarwal, N, Pacher P, Tegeder I és mtsai: A kannabinoidok a fájdalomcsillapítást nagyrészt a nociceptorok perifériás 1-es típusú kannabinoid-receptorain keresztül közvetítik. Nature Neuroscience 2007; 10: 870-879.

Karsak M, Gaffal E, Date, R et al.: Allergiás kontaktdermatitis csillapítása az endokannabinoid rendszeren keresztül. Science 316: 1494-1497 (2007).

Kreutz S, Korf HW, Schubert-Zsilavecz M: Szelektív kannabinoid receptor agonisták. Pharm Our Time 2006; 35: 512-520.

Ullrich O, Merker K, Timm J, Tauber S: Immunkontroll endokannabinoidokkal - a neuroprotekció új mechanizmusai? J Neuroimmunol 2007; 184, 127-135.

Wilson RI, Nicoll RA: Endokannabinoid jelzés az agyban. Science 2002; 296: 678-682.

Szerző címe:

Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld, Darmstädter Str. 70, 70376 Stuttgart