Kronobiológia Belső órák időben Max Planck Társaság
Ludwig Bajorország második lenyűgöző példája annak, hogy az emberek belső órája mennyire másképp ketyeghet: Történeti források szerint az uralkodó általában éjszaka folytatta kormányzati ügyeit, de többnyire napközben aludt. Gregor Eichele csak arra spekulálhat, hogy a mesekirály szenvedett-e olyan rendellenességben, amely elrontotta az alvás-ébrenlét ritmusát. A göttingeni Max Planck Biofizikai Kémiai Intézet csapatával együtt azonban számos új betekintést nyert testünk természetes óráinak működésébe.
Egér a hörcsögkerékben: az állatok alvás-ébrenlét ritmusát belső órák is időzítik.
"Az alvás-ébrenlét ritmusa elválaszthatatlanul összefügg a belső óránkkal" - mondja Gregor Eichele, aki a göttingeni Max Planck Intézet "Gének és viselkedés" osztályát vezeti. Eichele személyes tapasztalatai alapján tudja, milyen erős a belső óra Végül is évek óta ő maga rendszeresen ingázott oda-vissza Németország és az Egyesült Államok között. Kutatóként a cirkadián óra régóta az egyik tudományos szenvedélye.
Naponta emberek milliói érzékelik, hogy az alvás és a belső óra szorosan összefügg egymással: Ma a légi utazók néhány idő alatt több időzónát is átlépnek. Gyakori következmény: a belső óra kilép a lépésből. Mások álmatlanságra panaszkodnak, amikor az óra nyárról téli időszámításra csak egy órával változik. Állítólag kisebb változtatások mellett is eltarthat néhány napig, amíg a külső óra újra szinkronban működik a belső órával, és az érintettek ismét a szokásos módon alszanak.
"Ennek ellenére az alvás és a belső óra alapvetően különbözik egymástól: míg az alvás az egész szervezet teljesítménye, a belső óra az egyes sejtek tulajdonsága" - hangsúlyozza Eichele. Ugyanakkor mindkettő befolyásolja egymást. Példa: Az ideghálózatokat és anyagokat, például az oxitocint és más neuropeptideket, amelyek az alvást szabályozzák, a cirkadián óra irányítja 24 órás ritmusával. Ezért elengedhetetlen előfeltétele annak, hogy a megfelelő időben el tudjunk aludni.
A „cirkadián” kifejezés a kb. Latin és kb. Azt fejezi ki, hogy a belső óra csak körülbelül 24 óránként leng. Például egy személynek 24,7 órás ritmusú cirkadián órája lehet. Ha több hétig állandóan megvilágított szobában élne, 42 perccel később kezdett aludni, mint előző nap. Csak a környezeti feltételek - elsősorban a fény - működnek időzítőként, hogy pontosan 24 órára kalibrálják a belső órát.
Ez a látszólag nehézkes rendszer azért létezik, mert a nappali és éjszakai napi váltakozás nem elegendő a testünkben zajló folyamatok ritmusában tartásához. Ez azonnal világossá válik, ha megnézzük modern életünk világos-sötét ritmusát: Ha fiziológiai ritmusaink kizárólag a fény jelenlétére vagy hiányára adott reakciót jelentenék, minden hosszú este minden mesterséges fényforrásával katasztrofális lenne anyagcserénkre és a Hatással van az alvás-ébrenlét ritmusára. Ehelyett a belső óránk azt jelzi, hogy ezek hamis külső időjelek, és ezáltal az organizmet az idő múlásával stabilan tartja.
A cirkadián óra valószínűleg az evolúció kezdetén keletkezett. Még az ókori óceánok legelső egysejtű szervezetei is profitálhattak a napfelkelte előrejelzéséből és a mélyebb vízrétegek időben történő merüléséből. Így megúszták a nap UV sugárzását, amely akkor még nagyrészt szűretlen volt. A mélytengeri sötétségben az óra ismét jelezte a mikrobáknak, amikor ideje felszínre kerülni.
"Van egy igazi óraboltunk" - mondja Gregor Eichele. Svájci állampolgárként bizonyos értelemben eleve elrendelt ilyen eszközök elemzéséhez.
A világon már szinte minden élőlény megtartotta belső cirkadián óraművét: logikus, ha a növények csak napközben végeznek fotoszintézist. Az olyan napi emlősöknél, mint az emberek, a testhőmérséklet emelkedik, mielőtt felébrednének. Reggel a kortizol stresszhormon felszabadulása eléri a csúcspontját, és ezáltal fokozza a testi és szellemi teljesítményt. Az anyagcsere, az izomfeszültség, a vesefunkció és a koncentrációs képesség szintén ingadozik egy nap folyamán.
Minden egyes sejtnek, minden szövetnek, minden szervnek, valamint az egész szervezetnek van egy molekuláris óraműve - akár a májban, akár a vesében, a szívben vagy a belekben, az immunrendszerben vagy a bőrben. "Tehát van egy igazi óraboltunk" - magyarázza Eichele - mint svájci, bizonyos mértékben előre elrendelve az ilyen műszerek elemzésére. Annak érdekében, hogy az összes óra mindig ugyanazt az időt mutassa, állandóan szinkronizálni kell őket egymással, minden egyes sejtórával, valamint a szervórákkal - és az egész organizmussal a környezet 24 órás fény/sötét ciklusával.
A legfontosabb óra az agyban, az úgynevezett suprachiasmaticus magban helyezkedik el. Emberben 50 000 szorosan kapcsolódó idegsejt gyűlik össze, amelyek összekapcsolódnak a különböző más agyi régiók neuronjaival. A mag finom idegrostokon keresztül fogadja a szem speciális szenzoros sejtjeinek jeleit. Amikor a fény a fényérzékeny pigmentet eléri a retina szenzoros sejtjeiben, ezek elektromos jelet hoznak létre, és továbbítják azt a szuprachiasmatikus magba.
A hörcsögök például elveszítik cirkadián ritmusukat a szuprachiasmatikus mag nélkül. A tudósok ezt úgy mérték, hogy futó kereket helyeztek az állatok ketrecébe és a kerék fordulatszámát as
A felvett hörcsög aktivitásának mérése. A hörcsögök általában napkelte előtt és napnyugta után aktívak. Ehelyett suprachiasmaticus mag nélkül hasonló gyakorisággal működtek nappal és éjszaka is. Ezzel szemben az állatok nem aludtak többet a szokásosnál.
Ez a megállapítás arra utalt, hogy a mag, mint elsődleges órajel-generátor, továbbítja információit a test sejtjeinek, szöveteinek és szerveinek összes többi órájához, és szinkronizálja mind a nap folyamával, mind egymással. De a legújabb kísérletek után ez az elmélet megingott: Eichele csapata genetikailag módosított egereket oly módon, hogy a szuprachiasmatikus magban lévő fontos Bmal1 óragén inaktív legyen. A különbség a hörcsögökkel végzett vizsgálatokkal szemben: a sejtmaghoz és onnan való kapcsolat nem szakad meg, de megmarad. Az elmélet szerint a káosznak kitörnie kell az állatok belső óravilágában.
De ne csináld! "Bebizonyosodott, hogy a többi cirkadián óra a szuprachiasmatikus mag központi órája nélkül is ritmusban marad" - magyarázza Eichele - legalábbis azzal a feltétellel, hogy a fény és a sötétség 24 óránként váltakozik. Ha viszont az egereknek hiányzik az óragén, és állandó sötétségben élnek, akkor rendellenesség lép fel: Ezután problémáik vannak a belső órák szinkronban tartásával.
A testnek ezért időzítőként feltétlenül szüksége van a természetes világos-sötét váltakozásra. A cirkadián óra pontosan 24 órára kalibrálhatja az ételbevitelt - de ez csak félig szinkron belső időméréshez vezet. Nyilván az órarendszer úgy szerveződik, mint egy szövetségi állam, amelyet az egyes államok kormányai továbbra is működtethetnek, még akkor is, ha a szövetségi kormány gyenge. "Végül ez a rendszer stabilabb, mint az, amely kizárólag a szuprachiasmatikus magra támaszkodik" - mondja Eichele.
De hogyan szinkronizálódnak a belső órák az agy központi pacemaker nélkül? Az egyik lehetőség az, hogy a testórák világos/sötét információt kapnak a suprachiasmatikus magtól, mert a kutatók bebizonyították, hogy a fény az autonóm idegrendszeren keresztül aktiválhatja az olyan szervek óragénjeit, mint a máj.
Ha a mag hiányzik, akkor a szemtől a testig terjedő fényjelek is kiszáradnak. Tehát a fény már nem képes befolyásolni a vegetatív idegrendszert - következésképpen a test óráit sem. Mivel a göttingeni tudósok nem a teljes idegmagot kapcsolják ki, hanem csak egyetlen óragént, a fényjelek továbbra is elérhetik és szinkronizálhatják a test többi óráját a magon keresztül. Úgy tűnik, hogy a jeleket nem kell előre feldolgozni az óracelláiban.
De az is lehetséges, hogy az agy más fontos órái közvetlenül a szuprachiasmatikus mag felé lépnek be, és szinkronizálják a testórákat. Ennek egyik jelöltje az agyalapi mirigy lenne. A fényjeleket a szeméből is kapja. Az agy alján található mirigy felszabadítja az ACTH hormont a vérbe, ahonnan a mellékvesékbe kerül, és ahol a kortizol, az adrenalin és a noradrenalin felszabadulását váltja ki.
Cilia szabályozza alvásunkat az agyban? Az üregek rendszere az emberi agy mélyén fut: négy üreg, amelyeket „kamráknak” neveznek, amelyeket csatornák kötnek össze. Az agyi folyadék áramlik bennük. Többek között neuropeptideket tartalmaz, amelyek például elfárasztanak minket. A belső órában részt vevő szuprachiasmatikus mag egy ilyen kamra közelében helyezkedik el. A Max Planck Biofizikai Kémia, valamint a Dinamika és Önszerveződés Intézetének tudósai nemrégiben azt találták, hogy a kamrák falsejtjein lévő szempillaszerű kiterjesztések - úgynevezett csillók - megváltoztathatják a stroke irányát és ezáltal az agyi folyadék áramlásának irányát. A nap bizonyos szakaszaiban még örvényeket is gyártanak, amelyek akadályként működnek. Még nem világos, hogy a folyadék eloszlása és következésképpen az alvást kiváltó neuropeptidek valóban cirkadián ritmust követnek-e. Felfedezésükkel a kutatók egy teljesen új mechanizmus útjára léphetnek, amely nem az idegsejtek aktivitásán alapul, hanem pusztán az agykamrák falsejtjeinek aktivitásán.
Ezek a stresszhormonok köztudottan fontos időzítők a belső órák számára. Eichele és csapata felfedezte, hogy a hibás óra génnel rendelkező egerek egész nap ritmikusan felszabadítják a kortikoszteron hormont - szinte úgy, mint a normál egerek szinkronban a többi testórával. Ez a hormon megfelel az emberek kortizoljának. "Ha a szuprachiasmatikus mag meghibásodik óragenerátorként, a kortikoszteron szinkronizálhatja a test óráit" - összegzi Eichele. Ez arra utal, hogy a mellékvese belső időzítője majdnem ugyanolyan fontos, mint a szuprachiasmatikus magban lévő óra.
De nemcsak a fény, hanem az alvás is befolyásolja a test szöveteiben és szerveiben lévő órákat. - Zavartalannak kell lenned, nem szabad semmilyen stresszt szenvedned és képesnek kell lenned aludni, amikor csak akarsz. Más szavakkal, a személyes kronotípusod szerint, amely meghatározza, hogy korán vagy későn fekszel le, és rövid vagy hosszú ideig aludj ”- magyarázza Oster Henrik, a Lübecki Egyetem munkatársa, aki 2012 végéig a göttingeni Max Planck Intézet kutatócsoportját vezette.
Göttingenben töltött ideje óta Oster és munkatársai azt kutatták, hogyan függ össze az alvás, a belső óra és az anyagcsere. Megfigyelték például, hogy amikor az alvás zavart, az egerek máj- és zsírsejtjei már nem ketyegnek szinkronban. A tudósok jelenleg azt próbálják kideríteni, hogy más szervek - például a vesék - sejtjeinek ritmusa is szétválik-e.
Számos jel arra utal, hogy a zavart alvás a belső órán keresztül is megzavarhatja az anyagcserét. Oster és munkatársai például a Max Planck Intézetben az alvási ritmust és ezáltal a belső órát nem szinkronizálták: a kutatók megakadályozták az egerek reggel lefekvését azzal, hogy játékokat tettek az állatok ketrecébe. Néhány nap múlva nyilvánvalóvá vált, hogy az alvászavar befolyásolja a perifériás szervek belső óráját. Ezek aztán már nem tudják a fontos anyagcsere-géneket helyesen be- és kikapcsolni.
Ilyen anyagcserezavarra példa az úgynevezett hormonérzékeny lipáz. Normális esetben a cirkadián óra biztosítja, hogy ez a zsírsejt enzim aktív legyen az alvási fázisban. Ezután lebontja a tárolt zsírokat, amelyekre a testnek szüksége van ahhoz, hogy túlélje az étkezés nélküli időt. Mivel a lipáz már nem olyan aktív alvási rendellenességek esetén, alig jut zsír a szervezetbe. "Mivel a vércukorszint ilyen körülmények között csökken, energiaválság van: az állatok éhesek" - mondja Oster. Az egerek tehát enni kezdenek, ami valóban zavarja az alvásukat. Ez ördögi kört hoz létre, amelynek során az állatok egyre nagyobb súlyt kapnak. Ezenkívül a gyomormormonok beállítják a máj óráját, amikor a máj alvás közben eszik. Ez oda vezet, hogy a máj anyagcseréje egyre inkább kisiklik.
A test képes valamilyen módon kompenzálni ezt az anyagcsere-káoszt? A válasz: bizonyos körülmények között! Oster csapata alvás közben zavarta az egereket, és csak normális ébrenléti szakaszukban engedték hozzájuk az ételt. De akkor ehettek annyit, amennyit csak akartak. "Ez normalizálta az óra gének aktiválódását a májban" - mondja Oster. "Tehát az étkezés nagyon fontos tényezőnek tűnik az elhízás és az anyagcsere-betegségek kialakulásában."
A lübecki kutatók azt is megfigyelték, hogy az óragének alváshiány után az anyagcserében változásokat okoznak az emberekben. Azt azonban még nem bizonyították, hogy ez valóban elhízáshoz és cukorbetegséghez vezethet-e. A műszakos munkavállalókról szóló tanulmányok azonban erre utalnak.
Az egerekkel végzett kísérletek mindenesetre egyértelműen azt mutatják, hogy a megfelelően időzített alvás és táplálékbevitel kompenzálhatja, sőt talán részben meg is fordíthatja a kisiklott anyagcsere-folyamatokat. Nem csak ezért gondolja Oster, hogy a belső ritmus stabilizálása fontos tényező lehet az anyagcsere-betegségek kezelésében. Hiszen ezek a betegségek mind erős napi ritmust követnek, és a stressz befolyásolhatja őket. Az alvás itt fontos szerepet játszik: "Azok, akik elegendő alvást kapnak és a megfelelő időben - mondja Oster -, kevésbé hajlamosak ezekre a betegségekre."
Az alvás és a belső óra szorosan összefüggenek egymással: Ha a belső óra lépést tart, az alvási problémák eredményezhetik. A rosszul vagy szabálytalanul alvók pedig a belső órájukat is megzavarják.
A sejteknek és szerveknek saját belső órájuk is van. A szuprachiasmatikus mag, az agy idegsejtjeinek gyűjteménye, a test többi órájának központi órája. De ezek nélküle is működnek. Néhányuk világos/sötét információt közvetlenül a szemen keresztül kap.
Az alvászavarok metabolikus rendellenességeket válthatnak ki az óra gének aktivitásának megzavarásával. Ez elronthatja az anyagcsere folyamatait.