Kutatás Várakozás a zsírmentes tabletta PZ - Pharmazeutische Zeitung
Daniela Biermann/Az elemzők hatalmas piaci lehetőségeket látnak az elhízás elleni gyógyszerek terén, de hatékony és biztonságos fogyókúrás termékek kifejlesztése nehéz. A kilók leadása érdekében a kutatók az endokrinológia és a neurológia új megközelítéseit követik. Pillantás a csővezetékbe.
A jóváhagyott fogyókúrás termékek kevés. Az elhízás kezelésére jelenleg csak az orlisztát (Xenical ® és Alli ®) áll rendelkezésre az EU-ban. Az USA-ban a phenteramine és a topiramát (Qsymia ®) és az 5-HT2C szerotonin receptor agonista, Lorcaserin (Belviq ®) kombinációja is elérhető. Ez egy több milliárd dolláros piacra tekintettel elképesztő. A GBI Research gyógyszerelemző tanulmánya szerint az elhízás elleni gyógyszerek globális piaci volumene a 2012. évi 540 millió euróról 2019-re 1,9 milliárdra emelkedik - ez évi 21 százalékos növekedési ütem. Az elemzők szerint sokkal nagyobb lenne a potenciál, ha a gyógyszeripari vállalatok csővezetékei egyenletesebben töltődnének ki.
De a potenciális jelölteknek csak 3 százaléka van jelenleg a fejlesztés utolsó szakaszában, és még ezek sem hangzanak túl innovatívan: Jelenleg olyan kombinált készítmény készül a jól ismert bupropion és naltrexon (NB32 vagy Contrave ®) retardált formában, amely központilag csökkenti az éhségérzetet. jóváhagyási folyamat az EU-ban és az USA-ban. A már antidiabetikumként kapható inkretin analóg liraglutid esetében a Novo Nordisk gyártó kérelmet nyújtott be az elhízás jóváhagyásának meghosszabbítására; az orlisztátéhoz hasonló hatásmechanizmussal rendelkező cetáz lipázt gátló anyagot Japánban már engedélyezték.
A pszichiátriai mellékhatások miatt 2008-ban kivont Rimonabant (Acomplia ®) és a szív- és érrendszeri szövődmények miatt 2010-ben visszahívott sibutramine (Reductil ®) példák az elhízás elleni gyógyszerek kifejlesztésének nehézségeire. Az elhízás az egész szervezetre kihat, beleértve a pszichét is. Ez megnehezíti az elviselhető mellékhatásokkal rendelkező gyógyszer megtalálását. Miután a test elrabolta a zsírt, rendkívül vonakodik visszaadni. Épp ellenkezőleg: a zsírszövet saját életet alakít ki, és nagy számú hírvivő anyagot, az úgynevezett adipokinineket választ ki. A leptint először 1994-ben fedezték fel, és az új gyógyszerek sokféle megközelítésének középpontjában áll.
A „Current Cardiology Reviews” folyóirat szakcikkének (doi: 10.2174/157340313805076322) elvileg a súlya farmakológiailag négyféleképpen csökkenthető: 1. Az energiafogyasztás csökkentése 2. Az energiafogyasztás növekedése vagy a lipid anyagcsere modulálása 3. A zsírlerakódások modulálása ill. Adipocita differenciálás 4. Kalória korlátozás szimulálása.
Csökkentse az energiafogyasztást
A legtöbb hatóanyag célja a jóllakottság érzetének befolyásolása, vagy a tápanyagok felszívódásának megakadályozása érdekében, mint például a lipáz inhibitorok, az orlisztát és a cetilistát, valamint az SGLT-2 inhibitorok, a dapagliflozin és a kanagliflozin. Új megközelítés a mikroszomális triglicerid transzfer fehérje (MTP) blokkolása az orálisan elérhető gyógyszerjelölt SLX-4090 által. Az MTP segít felszívni a triglicerideket az ételből. Az SLX-4090 csak a bélsejtekben működhet, és így kedvező mellékhatásokkal rendelkezik, amint azt a II. Fázisú vizsgálatok kimutatták.
gyógyszertár
Krónikus szívelégtelenség: az irányelv együttműködésre szólít fel
A krónikus szívelégtelenségre vonatkozó frissített nemzeti ellátási irányelv (NVL) kifejezetten a gyógyszerészeket is célozza.
1. típusú cukorbetegség: A gliflozin kiegészítőként hasznos
Az SGLT-2 inhibitorok a jövőben az 1-es típusú cukorbetegség terápiájában is megalapozódhatnak. A III. Fázisú tanulmány az előnyökre utal.
Follikuláris limfóma: Obinutuzumab emelkedik
Az obinutuzumabot (Gazyvaro) néhány napig follikuláris limfómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére is engedélyezték.
Makula degeneráció: hírek az AMD terápiájáról
CML: Haláltól krónikusig
COPD: A kortizon csak akkor, amikor muszáj
A jóllakottság érzésének szabályozása összetettebb. Az első megközelítés a leptin hormon beadása volt, amely az agy jóllakottságára utal. Az adipokinin önmagában nem vezetett súlycsökkenéshez a vizsgálatok során, mivel a túlsúlyos emberek általában ellenállnak a leptinnek. Más gyógyszerekkel kombinálva azonban alacsony dózisokban hasznos lehet a testsúly megőrzésében, mert fogyás után hiány van a leptinben, ami ismét növeli az étvágyat. Az orális leptin utánzó szereket jelenleg preklinikai vizsgálatokban tesztelik. Az első képviselőt, a metreleptint, 2014 januárja óta engedélyezték az Egyesült Államokban, de a mellékhatások miatt nem az elhízás, hanem csak egy ritka lipid anyagcsere-rendellenesség miatt.
Amilinnel kombinálva a leptin segíthet az elhízott emberekben a fogyásban. Az amilin telítettségjelként szabadul fel a hasnyálmirigyből étkezés után. Étkezés előtt alkalmazva gátolja a táplálékfelvételt patkányokban. Az amilin-utánzó pramlintid, amelyet az USA-ban már engedélyeztek az 1. és 2. típusú cukorbetegek számára, szintén pozitívan hat a testtömegre.
Állítólag sok anyag beavatkozik a leptin által kiváltott jelláncba (lásd a fenti ábrát). A bupropion egy nem szelektív dopamin és noradrenalin visszavétel gátló, amelyet a depresszió (Elontril ®) és a dohányzásról való leszokás (Zyban ®) kezelésére engedélyeztek. A hipotalamuszban a bupropion stimulálja az idegsejteket az úgynevezett proopiomelanokortinek (POMC) kiválasztására, és ezért étvágycsökkentő hatása van. Ezeket az idegsejteket általában a test saját β-endorfinjai blokkolják az opioid receptorokon keresztül. A µ-opioid receptor antagonista naltrexon állítólag megakadályozza ezt, és szinergikusan működik a bupropionnal. A Contrave kombinációs tabletta jóváhagyása előtt áll. A bupropion és az antiepileptikus zonisamid (Empatic ®) kombinációja szintén a II. Fázisban van. Ez utóbbi szerotonerg és dopaminerg hatású, és gátolja a nátrium- és kalciumcsatornákat az idegsejtekben. Ugyancsak tesztelik az opioid antagonista naloxont monoterápiaként orr formában, valamint a GKS-1521498 µ-opioid receptor inverz agonistáját, amely állítólag gátolja az evési vágyat.
Állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban mindeddig nem volt sikeres a melanokortin receptor közvetlen agonistákkal történő stimulálása. Vagy az elért súlycsökkenés nem volt kielégítő, vagy nőtt a vérnyomás, a pulzus és a gyulladásos citokinek felszabadulása. Mellékhatásként a férfiaknál is merevedés lépett fel, ezért most ezt a megközelítést követik fő hatásként. A mutált melanokortin receptorral rendelkező betegek fázisú peptidje, a Mc4R RM-493 agonista RM-493 még mindig folyamatban van.
Ennek ellenkezője volt igaz a csilló neurotróf faktor (CNTF) klinikai vizsgálatánál. Eredetileg neurodegeneratív betegségek kezelésére tesztelték. Váratlanul azonban az alanyok súlyuk figyelemre méltó 10-15% -át vesztették el. A CNTF feltehetően szintén beavatkozik a leptin jelátviteli útvonalába. Egy III. Fázisú, mintegy 2000 súlyosan túlsúlyos emberrel végzett vizsgálatban azonban a rekombináns CNTF-variáns, az Axokine csalódást okozott, és nem kapta meg az Egyesült Államok jóváhagyását. Ennek oka valószínűleg a gyógyszer elleni antitestek voltak. A megközelítést továbbra is követik.
Hatás messenger anyagokra
A jól ismert célpontokon kutatást is folytatnak. A monoamin visszavétel gátló tesofenzin gátolja a szerotonin, noradrenalin és dopamin neurotranszmitterek újrafelvételét a szinaptikus hasadékból. A korai klinikai vizsgálatokban a jelentős súlycsökkenés mellett szív- és pszichológiai mellékhatások is jelentkeztek, amelyeket most egy fázis III vizsgálatban vizsgálnak. Az 5-HT2C szerotonin receptor agonista lorcaserin (Belviq ®), amelyet 2012 óta engedélyeztek az USA-ban, úgy tűnik, elég szelektív ahhoz, hogy ne okozzon szívbetegségeket, de a jóváhagyás után is folytatni fogják ennek vizsgálatát. Az 5-HT2C agonista BVT-933 sikeresen befejezte a II. Fázist. Szelektív 5-HT6 és hisztamin-3 receptor antagonisták is fejlesztés alatt állnak.
A jóllakottság érzésének módosításához további kiindulópontok a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF, más néven urokortin), a zsírsav-szintáz, számos gyomor-bélrendszeri peptid, például kolecisztokinin, glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1), YY peptid, hasnyálmirigy Polipeptid (PP), bombezin, enterosztatin, oxyntomodulin és ghrelin, valamint számos neuropeptid, például neuromedin U, Y neuropeptid, orexin A és B.
Különösen a neuropeptidek befolyásolásakor nemkívánatos hatások valószínűek, mivel az éhségérzet mellett általában más fontos testfunkciókat is szabályoznak, például a testhőmérsékletet vagy az alvás-ébrenlét ciklust. Például a melanin-koncentráló hormon (MCH) szintén befolyásolja a szorongást és az agressziót. Az MCH1 receptor antagonista, az NGD-4715 élénk álmokat váltott ki egy klinikai vizsgálatban. Az orexin A és B neuropeptidek (hipokretin 1 és 2) esetében azonban előnyösnek bizonyulhat, hogy az éhségérzet mellett befolyásolják a hőszabályozást, mivel ez növelheti a gyógyszerekkel történő energiafelhasználást.
Növelje az energiafelhasználást
Ez a hatás már ismert a pajzsmirigyhormonokból - de ezek a szívre is hatással vannak, és fehérjevesztéshez vezetnek. Ezen mellékhatások nélküli állatkísérletek során a szelektív receptor agonisták súlyvesztéshez vezettek. Kutatást folytatnak a β3 receptor agonistáival kapcsolatban is, amely elsősorban a barna zsírszövet izomsejtjeinek és zsírsejtjeinek felületén fordul elő. A felnőtteknél ritkán van ilyen hőszabályozó zsírszövet. Állatkísérletekben és kezdeti klinikai vizsgálatokban ennek a rendkívül metabolikus szövetnek a arányát meg lehetett növelni β3 receptor agonistákkal. A termogenin (1. szétkapcsoló fehérje, UCP1) szintén fontos szerepet játszik a barna zsírszövet hőtermelésében. Relatív UCP3 hasonló funkciót tölt be a vázizmokban, és potenciális célpontnak tekintik.
Az MB-11055 gyógyszerjelölt aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt, amely állítólag megvédi a sejteket az ATP-hiánytól. Állítólag a sport számos pozitív hatását többek között ezen enzim révén fejleszti. A II. Fázisú vizsgálatban jelenleg azt vizsgálják, hogy ez a hatás utánozható-e az MB-11055-gyel. Az energiafogyasztás növelésének további céljai a diacilglicerin-acetil-transzferáz (DGAT), a sztearoil-CoA-deszaturáz (SCDI), az acetil-CoA-karboxiláz (ACC) és az 1-es típusú 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz.
A zsírraktár újjáépítése
Az adiponektin fehérje felszabadul a zsírszövetből, és részt vesz a glükóz egyensúly és a zsírsav oxidációjának szabályozásában. Az alacsony adiponektinszint a cukorbetegség, az elhízás, a metabolikus szindróma és a zsírmáj betegségének fokozott kockázatával jár. Ezért ezt a beállító csavart is el kell forgatni. Néhány elérhető gyógyszer stimulálja az adiponektin szekrécióját vagy expresszióját, például pioglitazon vagy angiotenzin II receptor blokkolók, feltehetően a PPARγ aktiválásával.
A PPARγ ligandumok stimulálják az UCP1 expresszióját barna zsírsejtekben, de általában nem a sokkal gyakoribb fehér zsírsejtekben. A PPARγ-koaktivátor-1 (PGC-1) transzkripciós kofaktor úgy tűnik, hogy a fehéret barna zsírsejtekké alakítja. Egerekben kimutatták, hogy a roziglitazon elősegíti a PGC-1 transzkripcióját, ezáltal elősegíti a fehér zsírsejtek mitokondriális aktivitását és növeli az inzulinérzékenységet.
Az elhízás leküzdésére a rákterápia koncepcióját is vizsgálják. Az angiogenezis gátlókat úgy tervezték, hogy blokkolják a zsírszövet tápanyagellátását. A III. Fázisú ALS-L1023 jelölt természetes citromfű kivonatból készült termék, amely gátolja az angiogén növekedési faktorokat és a metalloproteázokat. A beloranib gátolja a metoproteázt, a metionin-aminopeptidáz-2-t is, és jelenleg a II.
Hamis kalória-korlátozás
Köztudott, hogy csak néhány kalória fogyasztása fogyáshoz vezet és javítja az energia-anyagcserét - minden étrend alapelve. Az egész életen át tartó kalóriabevitel csökkenése nemcsak vékonyabbá teszi, hanem az életet is meghosszabbítja, amint azt az elmúlt évek több tanulmánya is kimutatta. A sirtuinok feltehetően fontos szerepet játszanak az energiaérzékelők egyik típusaként. A hiszton-deacetilázokhoz vagy az ADP-riboszil-transzferázokhoz tartoznak, és pozitív hatással vannak az öregedési folyamatokra, a gyulladásra, az energiahatékonyságra és a cirkadián ritmusra. Állatkísérletek során megnövelték a túlsúlyos egerek várható élettartamát (egészséges életkorúakhoz képest). A resveratrol természetes anyag állítólag aktiválja a sirtuin 1-et. Állítólag egy hasonló anyag, az SRT-2104 pozitív hatással van a különféle anyagcsere-értékekre, és jelenleg 2-es típusú cukorbetegségben tesztelik. /
- A gyógyszertár áttekintéséhez.