L; elhízás betegség; nagy komplexitás - Benjamin Delessert Intézet

2017. évi Delessert-díj

Elhízás: nagyon összetett betegség

A projekt

Szerző: Karine Clément
Kutatóközpont: Kardio-anyagcsere és Táplálkozás Intézet (ICAN) - Inserm/UPMC UMRS 1166 “NutriOmique” csoport Táplálkozási Osztály, Pitié-Salpêtrière Kórház, Párizs, Franciaország
Téma: Elhízás

Karine Clément díjat nyert a JABD 2017-ben

Leírás

összefoglaló

A tudományos bizottság a 2020-as Benjamin Delessert-díjat Karine Clémentnek ítélte oda szövegéért:

"Elhízás: nagyon összetett betegség"

Írta: Karine Clément

Ha a genetikai determinánsok elősegíthetik az elhízás kialakulását az életmód többféle változására (étrend, mozgásszegény életmód, társadalmi-gazdasági szempontok) reagálva, a test szöveteinek molekuláris és strukturális adaptációjának jelenségei, valamint az e szövetek közötti kommunikációs zavarok hozzájárulnak a krónikusodáshoz, ennek a heterogén és nagyon összetett betegségnek a fenntartása és a kezeléssel szembeni rezisztencia.

Az egyik ember elhízása minden bizonnyal nem a másiké, és sürgetővé válik a betegség minden kulturális, környezeti és biológiai dimenzió megértése a betegek jobb ellátása érdekében.

Karine Clément "NutriOmique" nevű csapata: "Táplálkozás és elhízás: szisztémás megközelítés" évek óta működik megérteni a súlygyarapodás gyors kiváltásának mechanizmusait, valamint a szövetek táplálkozási állapot változásaihoz való alkalmazkodásának rendellenességeit és a szervek közötti párbeszédekben bekövetkező változásokat.

E megközelítések jövőbeli kihívása az elhízással járó klinikai és biológiai helyzetek molekuláris markereinek és előrejelzőinek azonosítása e komplex betegség jobb megértése érdekében jobban jellemezze a betegeket, hogy pontosabban kezeljék őket.

Ebben az összefüggésben a NutriOmique újabban elemezte a bél mikrobiota hozzájárulását az elhízással járó fenotípusokhoz, és különösen a bél-zsírszövet párbeszédhez való hozzájárulást.

A Benjamin Delessert Intézet ezen díjának összefüggésében összegezzük ennek a kutatási tevékenységnek a legjelentősebb (nem kimerítő) tényei szorosan kapcsolódnak a betegeknél megfigyelt problémákhoz.

1 - A genom fontossága: minden bizonnyal súlyos és korai elhízás esetén az első lépések a precíziós orvoslás felé
A genetika fejlődése az elhízás terén feltárta azokat a géneket, amelyek a súlyos ételimpulzivitással járó korai és súlyos elhízás bizonyos formáinak kialakulásában szerepet játszanak.

A 90-es évek végén (a leptin felfedezésének időszaka!) Azonosítottuk a leptin receptor (LEPR) és az MC4R receptor első mutációit (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), genetikus kollégákkal.

Az elmúlt években folytattuk az új mutációk keresését a leptin-melanokortin útvonal génjeiben, és új mutációkat írtunk le a POMC génben (JCEM, 2008) és az MC3R-ben (Am J Hum Genet, 2011). A leptin-receptor gén új mutációit, a LEPR-t a közelmúltban szintén nagy gyakorisággal azonosították a Reunion-szigeten (JCEM 2015).

Együttműködésben leírtuk az MC4R agonisták szerepét, amelyek képesek voltak aktiválni a mutált hMC4R-t, amely funkcionális válaszokkal rendelkezik a károsodott endogén agonistákra (Endokrinológia, 2010). Ezek a megállapítások felkeltették az érdeklődést a melanokortin-út hiányában ható gyógyszerek kifejlesztése iránt.

Így egy német csapattal a közelmúltban bemutattuk az új MC4R agonisták hatékonyságát a testsúlycsökkentésben és a táplálékfelvétel jobb ellenőrzésében POMC-hiányos betegeknél (Kuhnen és Clément, NEJM, 2016).

Az elhízás ezen formái ritkák, de ezeket a melanokortin útvonalat stimuláló molekulákat szélesebb körben tesztelik azokon a betegeknél, akiknél ezen útvonal megváltozik. Ezt a munkát a Benjamin Delessert Institute többször is támogatta.

2 - A szervi patológia felé: elhízással (fibrózis és gyulladás) beteg zsírszövet

A 2000-es évek elején kibővítettük megközelítésünket egy patofiziológiai dimenzióval annak érdekében, hogy jobban megértsük az elhízás krónizációjának és az elhízott betegek testsúlycsökkenésével szembeni ellenállásának jelenségeit.
A NutriOmics csapatával "először írtuk le emberekben a fibrózis fontosságát a zsírszövetben elhízott egyéneknél (Genombiológia, 2009). Ezt a megfigyelést a zsírszöveti gének expressziójának elemzésével, szövettani vizsgálatokkal párosítva végezték el. A fibrózis felhalmozódik az elhízott emberek zsírszövetében, valamint más krónikus betegségek (máj-, tüdő-, vesebetegség) alacsony fokú gyulladásában érintett szervekben.

Előrelépés történt a zsírszövet fibrotikus lerakódásainak jellemzésében, amelyek különböző típusú kollagéneket (I, III, IV, VI) tartalmaznak, és amelyek különböző sejttípusokat is felhalmoznak, beleértve a makrofágokat, limfocitákat, hízósejteket és a zsírszövet progenitorokat. Ezek a gyulladásos sejtek nemcsak a fibrózis területein, hanem a zsírszövet parenchymájában is felhalmozódnak, amelynek biológiáját és hormonális váladékát mélyen megzavarják.

Meg tudtuk fejteni bizonyos molekuláris és sejtes eredeteket. Egy emberben és rágcsálókban végzett megközelítéseket ötvöző tanulmányban megmutattuk az IRF5 transzkripciós faktor, a kollagén lerakódások, az anyagcsere és a gyulladás összefüggéseit (Természetgyógyászat, 2015). Újabban pontosabban jellemeztük a fibrózis kialakulásáért felelős progenitor sejteket és azok kapcsolatát az elhízás metabolikus szövődményeivel (publikáció folyamatban).

Megvizsgáltuk a kollagén felhalmozódásának következményeit az adipociták biológiájára, bemutatva a mechanikai igénybevételek fontosságát (J Pathol 2014) a biológiai adipocita zavarokról. Úgy gondoljuk, hogy ez a zsírszöveti fibrózis hatással van a szomszédos szervekre.

Egy olyan munkában, amelyben szív pitvari darabokat tenyésztettek az epikardiális zsírszövet szekréciójából nyert táptalaj jelenlétében, megfigyeltük, hogy ez az ektopiás zsírszövet aktivint A (a TGF család tagja) termel, amely részt vesz egy fibrotikus folyamat előállításában ez a szívszövet.

A fibrózis azonban a pitvarfibrilláció egyik fő tényezője, amely az öregedő szív gyakori patológiája (Eur. Szív J., 2014). Ezen rendellenességek közül több (a fibrózis felhalmozódása, a gyulladásos sejtek felhalmozódása) az elhízás gyakori szövődményeihez kapcsolódik; 2-es típusú cukorbetegség, kardiovaszkuláris szövődmények, májbetegségek.

Folyamatosan aggódva a betegek felé való visszatérés miatt, kimutattuk, hogy a zsírszövet fibrotikus változásai összefüggenek a szöveti merevség változásával (JCEM 2015), egy olyan eszköz kifejlesztésével, amely a fejlesztés alatt álló szöveti merevség számszerűsítésére szolgál, és amelynek klinikai hasznosságát bizonyítani kell.