Magas vérnyomás, sokk, Atherosk Max Planck Társaság
A vért folyamatosan pumpálják az emberi testen. A véráram biztosítja a túlélést azáltal, hogy a test minden területét ellátja oxigénnel és tápanyagokkal. Ez csak akkor lehetséges, ha az erek permeabilitását és az izmos erek falának összehúzódási erejét folyamatosan alkalmazkodunk a változó körülményekhez. Ha a kis artériák túlságosan összehúzódnak, magas vérnyomás alakul ki; ha az összehúzódás állapota nem megfelelő, a vérnyomás csökken és keringési sokk alakulhat ki. Az erek belső rétegének permeabilitásának zavarai a szövetellátás zavaraihoz is vezetnek, és a zsírok, például a koleszterin lerakódása gyulladásos változásokhoz vezet az érfalban, ami aztán ateroszklerózishoz vezet.
Az erek fala főleg rugalmas rostokból és izomsejtekből áll, amelyek összehúzódási állapota szabályozza az erek átmérőjét. Az ér belsejét vékony sejtréteggel bélelik, az úgynevezett endotheliumot. A sima érizmok és az endothelium állandó intenzív cserében vannak. Ezenkívül működésüket hormonok és neurotranszmitterek szabályozzák, amelyeket az érfal idegei szabadítanak fel. Ezen érrendszeri aktív mediátorok többsége úgynevezett G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül működik (1. ábra).
Az érfal egyszerűsített ábrázolása a fő sejttípusokkal, az endothelsejtekkel és a simaizomsejtekkel, valamint ezek szabályozása G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon (fekete) és a downstream Gq/G11 (kék) és G12/G13-közvetített (piros) jelátviteli utakon keresztül.
Az indukálható szövetspecifikus rekombináció detektálása olyan transzgénikus állatok segítségével, amelyek expresszálják a rekombináz Cre indukálható változatát, kifejezetten az endothel sejtekben (tie2-CreERT2) és a simaizomsejtekben (SMMHC-CreERT2). A kimutatást Cre-transzgenikus állatok párosításával végeztük Cre riportersorral, amely vörös rekeszes fehérjét (paradicsom) expresszál a nem rekombinált sejtekben, míg a zöld fluoreszcens fehérje (EGFP) rekombinált sejtekben.
Olyan egerek felhasználásával, amelyekben a Gq/G11 és G12/G13 G-fehérje alegységeinek génjeit loxP felismerési szekvenciákkal jelölték [2, 3], most lehetőség nyílt ezen központi jelátviteli utak szerepének vizsgálatára az érfal sejtjeiben normál és kóros körülmények között.
Az allergiás keringési sokk molekuláris mechanizmusai
Az anafilaxiás sokk különösen súlyos és fulmináns, akut életveszélyes allergiás reakció, amelyet általában gyógyszerek, rovarméreg vagy más allergének váltanak ki. Az anafilaxiás reakciók gyakorisága az elmúlt évtizedekben jelentősen megnőtt [4]. Az érzékeny személyek anafilaxiás sokkot szenvedhetnek el egy allergén befogadása után, amely ezután kiváltja a különböző mediátorok felszabadulását a hízósejtekből és a bazofil leukocitákból. Az olyan közvetítők, mint a hisztamin, a proteázok, a „Trombocita-aktiváló faktor (PAF)” vagy a különféle leukotriének és prosztanoidok, ezután lokálisan és szisztémásan hatnak, drámai vérnyomásesést, az endotheliális gát működésének megzavarását, szívritmuszavarokat, testhőmérséklet-csökkenést okozva, Asztma-szerű panaszokat és különféle tüneteket okozhat az emésztőrendszerben és a bőrön. Feltételezzük, hogy ezeknek a mediátor-hatásoknak a különböző szervrendszerekben történő kombinációja az anafilaxiás sokk életveszélyes klinikai képéhez vezet.
Az anafilaxiás sokk során képződött mediátorok többsége különböző testsejtekre (például immunsejtekre, szívizomsejtekre és endoteliális sejtekre) hat a Gq/G11 és G12/G13 G-fehérjékhez kapcsolódó receptorokon keresztül. A Gq/G11 és G12/G13 G-proteinek indukált eliminációja az endoteliális sejtekben nem volt nyilvánvaló következménnyel az érrendszer normális működésére. A vérnyomásszabályozás, valamint az anyagok normális cseréje az érfalon keresztül nem változott. A Gq/G11 által közvetített jelátviteli út endotheliális hiányában szenvedő állatoknál azonban a különböző mediátorok a szokásos módon már nem vezetnek az endoteliális gát nyitásához. A PAF mediátor szisztémás beadása a normál állatoknál a keringési sokkhoz hasonló képhez vezet, amely általában az állatok halálával jár. Érdekes módon a Gq/G11-hiányos egereket a PAF megvédte ettől a hatástól. A Gq/G11 ezen érdekes szerepét az erek endotheliumában az anafilaxiás sokk különböző modelljeiben megerősítették (3. ábra).
Hibák az endoteliális gát szabályozásában az endothelsejt-specifikus Gαq/Gα11-hiányos egerekben. A) Vérnyomás lefolyása vad típusú egerekben és endothelsejt-specifikus Gαq/Gα11 hiányban (EC-q/11-ko; kék) és Gα12/Gα13-hiányban (EC-12/13-ko; piros) szenvedő egerekben a mediátor hisztamin beadása után . B) Vad típusú egerek és endoteliális sejt-specifikus Gαq/Gα11-hiányos egerek túlélése az anafilaxiás mediátor PAF injekciója után. C) Vad típusú egerek és endothelsejt-specifikus Gαq/Gα11- és Gα12/Gα13-hiányos egerek túlélési görbéi súlyos anafilaxiás reakció kiváltása után. Ezeket az eredményeket a Journal of Experimental Medicine publikálta [5].
A vad típusú állatok pusztulásával járó súlyos anafilaxiás reakció kiváltásának alig volt látható következménye az endotheliális Gq/G11 hiányban szenvedő egereknél [5]. Ezeket az állatokat megvédték a legsúlyosabb anafilaxiás reakcióktól. Nyilvánvaló, hogy a Gq/G11 által közvetített szignáltranszdukciós út aktiválása az endothelsejtek különféle receptorain keresztül az a döntő mechanizmus, amellyel a súlyos anafilaxiás reakciók során az általában végzetes sokk bekövetkezik. Mivel ennek az endoteliális jelútnak a deaktiválása nincs hatással az érrendszer normális működésére, de megvédi az állatokat a gyulladásos és anafilaxiás mediátorok végzetes hatásaitól, ezek a szignálmolekulák érdekes új célstruktúrát képviselnek az anafilaxiás reakciók megelőzésében vagy kezelésében hasznos gyógyszerek számára. lehetne.
Miért növeli a túl sok só a vérnyomást?
A világ felnőtt lakosságának több mint egynegyede magas vérnyomásban (hipertóniában) szenved, amely a szív- és érrendszeri betegségek egyik legfontosabb kockázati tényezője [6]. Sok esetben a magas vérnyomás egyik okozó tényezője a megnövekedett sófogyasztás, amely az utóbbi évtizedekben folyamatosan nőtt, és az iparosodott országokban általában napi öt és tíz gramm étkezési só (4. ábra).
A legtöbb fejlett országban a sóbevitel viszonylag magas, napi 5-10 gramm. A só nagy részét ipari feldolgozás részeként adják az ételhez. Csak egy kis rész kerül az élelmiszerbe a végső fogyasztón keresztül.
Ennek a sómennyiségnek több mint 80% -át hozzáadják az ételhez az előállítása és feldolgozása során, csak ennek megfelelően kis mennyiséget tartalmaz az élelmiszer természetes összetevője, vagy a helyi konyhából származik.
A fő mechanizmus, amellyel a test viszonylag nagy mennyiségű sót ürít ki, a vérnyomás növelése, amely növeli a vesék által kiválasztott só és víz mennyiségét. Míg ezeket a só által kiváltott magas vérnyomás hátterében álló mechanizmusokat jól megvizsgálták, még mindig nem világos, mi okozza az érrendszeri ellenállást és ezáltal a vérnyomás emelkedését a só beadása után [7]. Különféle vaszkuláris kontrakciós mediátorok gyaníthatóan sófüggő hipertóniát okoznak, amely a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül az érizmok összehúzódásához és így az erek rezisztenciájának és a vérnyomás növekedéséhez vezet.
A) Vérnyomás lefolyása vad típusú állatokban és Gαq/Gα11 (Sm-q/11-ko; kék) vagy Gα12/Gα13 hiány (Sm-13/13-ko; piros) indukálása után egerekben. A vérnyomást telemetrikusan mértük több héten keresztül. B) A vérnyomás lefutása vad típusú állatokban, valamint a sima érrendszeri izmokban Gαq/Gα11 és Gα12/Gα13 hiányban szenvedő állatokban a sóérzékeny magas vérnyomás kiváltása előtt és után az állatoknak a DOCA mineralokortikoiddal és az ivóvízben megnövekedett sókoncentrációval történő kezelésével. A vérnyomást telemetrikus úton határozták meg több hét alatt. Ezeket az eredményeket a Nature Medicine folyóiratban tették közzé [8].
Az ilyen receptorokon keresztül ható érösszehúzódó mediátorok két párhuzamos jelutat aktiválnak az érizomsejtekben annak érdekében, hogy kiváltsák a kontrakciót. A két jelátviteli út egyikét a Gq/G11 G fehérjék közvetítik, és a szabad Ca 2+ koncentráció növekedéséhez vezet, míg a másik jelutat a G12/G13 G fehérjék közvetítik, és az Rho fehérje aktiválódásához vezet (1. ábra). A Gq/G11 által közvetített jelátviteli út dezaktiválása a simaizomizmokban az állatok bazális vérnyomásának jelentős csökkenéséhez vezetett [8]. Ugyanakkor az állatoknál a fokozott sóadagolás után nem alakult ki magas vérnyomás (5. ábra). Másrészt, ha a G12/G13 által közvetített jelátviteli utat kikapcsolják, a normál vérnyomás változatlan marad. Azonban még ezek az állatok sem mutattak jelentős emelkedést a vérnyomásukban, amikor sóban gazdag étrendet kaptak (5. ábra).
A Gq/G11 által közvetített jelátviteli út szükséges a normális vérnyomás fenntartásához, valamint a sótól függő magas vérnyomás kialakulásához, míg érdekes módon a G12/G13 által közvetített jelátviteli út nem játszik szerepet a normális vérnyomás fenntartásában, de elengedhetetlen a fejlődéshez a só által kiváltott magas vérnyomás [8]. Ezek a megállapítások alátámasztották azt a hipotézist, hogy a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat aktiváló különböző mediátorok valóban központi szerepet játszanak a sótól függő magas vérnyomás kiváltásában. Mivel a G12/G13 által közvetített jelút blokádja nincs hatással a bazális vérnyomásra, de megakadályozza a vérnyomás emelkedését magas sótartalmú étrend során, ez a különféle összetevőkből álló jelút ideális célstruktúra az új vérnyomáscsökkentő gyógyszerek számára A hatásnak a magas vérnyomás csökkentésére kell korlátozódnia, és nem a túlzott vérnyomáscsökkenés kockázatára, pl. B. túladagolás után - ez a kockázat el kell fogadni sok, jelenleg alkalmazott vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel.