Másodlagos rosszindulatú daganatok Hodgkin-limfóma terápiája után gyermekeknél és serdülőknél

Kohorszos vizsgálat, több mint 30 éves nyomon követéssel

Másodlagos rosszindulatú daganatok a gyermekkori és serdülőkori Hodgkin-limfóma kezelését követően - kohorszos vizsgálat, több mint 30 éves nyomon követéssel

Dцrffel, Wolfgang; Riepenhausen, Marianne; Lüders, Heike; Brдmswig, Jürgen; Schellong, Gnther

Háttér: Németországban évente mintegy 155 18 év alatti betegnél alakul ki Hodgkin-limfóma (HL). E betegek több mint 90% -a legalább 20 éven át éli túl betegségét. Előrejelzését azonban a kezelés okozta hosszú távú hatások, különösen a másodlagos rosszindulatú daganatok (SMN) rontják.

Mód: A Németországban, Ausztriában és Svájcban 1978–2002 között végzett gyermekgyógyászati Hodgkin-vizsgálatokban 2548 beteget kérdeztek 2-3 évente, közvetlenül vagy a kezelőorvosok útján a HL-kezelés lehetséges hosszú távú hatásairól. A dokumentált SMN-t kumulatív incidenciájuk, standardizált előfordulási arányuk (SIR) és további abszolút kockázatuk (AER) alapján osztályozták.

Eredmények: 147 SMN-t diagnosztizáltak 138 vizsgálati betegnél, köztük 47 pajzsmirigyrákot, 37 mellrákot és 15 hematopoietikus daganatot. Az SMN kumulatív előfordulása viszonylag alacsony a többi nemzetközi tanulmányhoz képest, 20, 25 és 30 év után 7%, 11,2% és 18,7%. Az összes SMN esetében a SIR 9,1, az AER 16,8 volt. 123 vizsgálati betegből 105-ben (85%) a másodlagos szilárd daganatok a besugárzott régiókban fordultak elő.

Következtetés: A gyermekkori HL-betegség után túlélőket tájékoztatni kell a terápiával összefüggő hosszú távú következmények kockázatáról, különös tekintettel az SMN-re a besugárzott régiókban, és rendszeres orvosi utókezelésen kell átesniük. A jövőben a gyermekek és serdülők sugárterápiáját tovább kell csökkenteni vagy kerülni kell.

A Hodgkin-limfóma (HL) kezelése utáni túlélési arányok a gyermekek és serdülők leggyakoribb rosszindulatú daganatai közé tartoznak Németországban (1). Ugyanakkor a kombinált kemo-sugárterápia számos hosszú távú következményt okoz (2, 3, 4). A gyermekkori Hodgkin-vizsgálatokat ezért nemcsak a magas túlélési arány elérésére tervezték, hanem a lehető legkevesebb hosszú távú hatást is kiváltották (5). A "GPOH-HD késői hatások" (GPOH: Society for Pediatric Oncology and Hematology, HD: Hodgkin-kór) kutatási projektben késői hatásokat rögzítenek, amelyek a kezelés után jelentkeztek az első hét gyermekgyógyászati Hodgkin-tanulmányban 1978–2002 között.

A szerzők a másodlagos rosszindulatú daganatokról (SMN) és azok kialakulásának lehetséges okairól számolnak be. Az eredmények fontosak mind a gyermekek, mind a serdülők HL-jének nyomon követése és jövőbeni kezelése szempontjából.

1978 júniusától 2002 novemberéig 2548 beteget regisztráltak és kezeltek Németországból, Ausztriából és 1995 óta Svájcból hat terápiaoptimalizálási vizsgálatban (HD-78-tól HD-95-ig) és egy nyilvántartási vizsgálatban (HD-intervallum). A terápiás protokollok részleteit egy eTáblázat foglalja össze. Az 1124 nő és 1424 férfi beteg 1,9 és 18 év közötti (medián 13,3) éves volt a diagnózis felállításakor. Valamennyi beteg 3-6 kemoterápiás szer (prednizon, vinkrisztin, prokarbazin, doxorubicin, ciklofoszfamid, etopozid, metotrexát) kombinált terápiájában részesült, a stádiumtól függően, 2 (korai szakaszban), 4 (középső szakaszban) vagy 6-8 (előrehaladott stádiumban) 15 napos Kerékpárok (5).

A sugárterápiát a DAL-HD-78 vizsgálatban (DAL: német munkacsoport a gyermekkori leukémia kutatásához és kezeléséhez) "kiterjesztett terepi sugárterápiának", a DAL-HD-82 vizsgálatban pedig "érintett terepi sugárterápiának" (IF) folytatták. -RT). Helyi IF-RT-t vezettek be a DAL-HD-90 vizsgálattal, vagyis a sugárterápiát a ténylegesen érintett nyirokcsomó-régiókra korlátozták. A sugárterápia adagját fokozatosan csökkentették 40-ről 20-ra (Grey (Gy)) (5).

A következő vizsgálatban, a GPOH-HD-95-ben a sugárterápiáról lemondtak, ha a kemoterápia befejezése után teljes remisszió igazolható. A tanulmány középső és előrehaladott stádiumában megnövekedett megismétlődési arány miatt a sugárterápiáról csak a következő GPOH-HD intervallumregisztrációs vizsgálatban volt szabad lemondani az I-IIA korai szakaszában teljes remisszióban szenvedő betegeknél (6, 7).

2-3 évente információkat kértünk a relapszusokról és a késői hatásokról, kezdetben a kezelő klinikákról, később közvetlen betegkapcsolatban, standardizált kérdőívek segítségével. További orvosi információkat a kezelőorvosoktól szereztek be, a betegek írásos beleegyezésével.

2013. szeptember 30-án (referencia-dátum) a szerzők 2548 vizsgálati beteg adatait elemezték, akiknek életkorát az 1. táblázat mutatja. Ezenkívül a meghatározott korosztályok számított SIR és AER értékeit a 2. táblázat foglalja össze. A SIR minden SMN esetében 9,1 (minimum 4,8 - maximum 10,8) az életkornak megfelelő népességcsoporthoz képest. Az összes SMN esetében az AER 16,8/10 000 személyév. Ez a legnagyobb az emlőrákban a nőknél, 14,9/10 000 emberévvel.

Az összes SMN, a leukémia és a non-Hodgkin limfómák (NHL), a szilárd daganatok, a pajzsmirigyrák és az emlőrák kumulatív előfordulási görbéi az 1. ábrán láthatók. A kumulatív incidencia a HL diagnózis után eléri a 30 évet:

összes SMN 19% (95% konfidencia intervallum [CI]: 15–23)
szilárd daganatok 17% (95% CI: 13–22)
A leukémia és az NHL együttesen 1,5% (95% CI: 0,6-3,5)
Pajzsmirigyrák 4,4% (95% CI: 2,9-6,5)
Mellrák nőknél 16% (95% CI: 11-24).

A medián intervallum a HL diagnózisa után a következő volt:

Leukémia és NHL 6,7 év (0,8-29,1 év közötti tartomány)
Pajzsmirigyrák 13,2 év (4,0-29,2 év).

A mellrákokat 22 éves medián után (14,3–32,1 év) figyelték meg, más szilárd daganatokat is csak hosszabb idő után.

Az SMN kumulatív előfordulása 30 évvel a HL diagnózis után 28,4% a nőknél (95% CI: 21,8–36,9), a férfiaknál 11,4% (7,6–17,2) (p = 0,0001). Nincs szignifikáns különbség, ha nem veszik figyelembe az emlőrákot (12,7%, 95% CI: 8,5–18,8) (p = 0,67) (2. ábra) .

A másodlagos pajzsmirigyrák összesített előfordulása nem mutat szignifikáns különbséget a férfiak és a nők között 30 évvel a diagnózis után (nők 5,7%, férfiak 3,4%; p = 0,24), a diagnózis időpontjában a különböző korcsoportok között (HL esetén -Betegség ≤ 10 év: 5,4%,> 10 - ≤ 15 év: 4,4% és> 15 év: 2,3%; p = 0,76) vagy a nyaki terület sugárterhelései között (≤ 20 Gy: 4, 1%, n = 14/941,> 20 - ≤ 30 Gy: 2,9%, n = 15/66,> 30 Gy: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

Nem észleltek másodlagos pajzsmirigyrákot 395 olyan betegnél, akiket nem sugároztak be a nyakon vagy a mediastinumban. Ezzel szemben 3/107 (4,5%) betegnél, akiket csak a mediastinum sugárzott be, de a nyak területén nem, pajzsmirigyrákok jelentkeztek. A nyaki és mediastinalis területen besugárzottak és az ezeken a területeken besugárzatlanok közötti különbség szignifikáns volt, p = 0,02.

A 47 pajzsmirigyrákos beteg közül 41-en szenvedtek papilláris pajzsmirigyrákban. Négy beteg meghalt, de a follikuláris pajzsmirigyrák csak egy betegnél volt a halál oka.

A szerzők az első öt HD vizsgálatban 590 betegből 26-ban már beszámoltak másodlagos emlőrákról (11). A jelentés mind a hét HD vizsgálatában összesen 37/1124 betegnél alakult ki másodlagos emlőrák 2013. szeptember 30-ig. Ezek közül 36-ot 20–50 Gy-vel besugározták a mellkas területén. Öt nő halt meg mellrákban.

Tizenöt másodlagos hematológiai malignus daganatot figyeltek meg, köztük egy myelodysplasticus szindrómát (MDS), hét másodlagos leukémiát és hét NHL-t. Az MDS és négy akut myeloid leukémia (AML) legfeljebb 5,3 év, egy akut limfoblasztos leukémia 9,2 év, egy AML 10,4 év és egy krónikus myeloid leukémia 22,4 év után jelentkezett. Mindezek a betegek nem kaptak sem etopozidot, sem mekloretamint, amelyeket különösen leukemogénnek tartanak. Hat másodlagos leukémiában szenvedő beteg halt meg tőle.

A hét NHL-betegség 1,6–29,1 évvel (medián 16,2 év) fordult elő a HL diagnózisa után. Hat betegnek volt B-sejtes NHL-je, és egy betegnek nullasejtes NHL-je volt. E betegek közül három meghalt.

Másodlagos szilárd daganatok a besugárzott régiókban 123 betegből 105-ben fordultak elő (85%).

A 2548 vizsgálati beteg közül 170-en haltak meg eddig, ebből 2410 SMN nélküli beteg közül 139, az SMN-ben szenvedő 138 betegből pedig 31. A Kaplan-Meier-féle becslés a teljes túlélésre 10, 20 és 30 év után minden beteg esetében 96%, 94% és 84%. 30 év után 88% az SMN nélküli betegeknél és 66% az SMN nélküli betegeknél, nincs szignifikáns különbség (p = 0,34).

A gyermekkori DAL/GPOH-HD vizsgálatokban elért 10 éves túlélési arány 1982 óta 95% körül mozog (5, 6). Ezek a nagyon jó túlélési arányok azonban számos terápia által kiváltott mellékhatáshoz kapcsolódnak, beleértve az SMN-t (3, 4), amint azt más nemzetközi vizsgálatok is kimutatták. A gyermekkori rák túlélő tanulmánya (CCSS) 13 581 beteget lát el. Különböző, 21 évesnél fiatalabb rákos megbetegedéseket kezeltek az Egyesült Államokban és Kanadában 1970 és 1986 között, és legalább öt évig túlélték a rákot. 298 betegnél 314 SMN-t diagnosztizáltak. Összesen 13 581 betegből 1 815-nek volt HL-je. A CCSS SMN-ben szenvedő mind a 298 beteg közül 111 (37,2%) volt HL-beteg (12). Egy frissített, immár 30 éves nyomon követéses felmérésben az SMN előfordulása a HL kezelése után 18,4% volt (13).

Az egyes SMN-ek gyakorisági sorrendje a HL szerint a nyolc különböző kohorszban a 3. táblázatban mutat néhány hasonlóságot. A 3. táblázatban felsorolt vizsgálatok közül hatban a másodlagos emlőrák abszolút száma a legmagasabb. Csak Green kiadványában (16), csakúgy, mint a szerzők betegcsoportjában, több a pajzsmirigyrák, mint az emlőrák. Három további elemzés során a pajzsmirigyrák a második helyen áll az abszolút gyakoriság szempontjából (14, 19, 20). Az összes többi, ritkább SMN-diagnózis az előfordulás gyakoriságától függ.

A gyermekkori és serdülőkori rák kezelése utáni SMN-ről szóló szinte minden publikációban az SMN előfordulása magasabb a nőknél, mint a férfiaknál, különösen a HL-ben szenvedő betegeknél. Egy nagyobb amerikai tanulmányban ez a különbség a nők és a férfiak között - a szerzők elemzésével ellentétben - továbbra is fennmaradt, még akkor is, ha a másodlagos emlőrákot kizárták (19).

Az SMN kialakulásának kockázata magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél (21, 22, 23, 24). Az emlőmirigy különleges érzékenységét feltételezik az emlőmirigy szaporodásának pubertáshoz kapcsolódó szakaszában a nagyon gyakori emlőrákok esetében (11).

A gyermekekkel ellentétben másodlagos tüdőrák gyakran fordul elő HL-kezelések után felnőtteknél (22, 23), különösen erős dohányosoknál (25).

A másodlagos leukémia és az NHL elsősorban a HL kezelését követő első 10–12 évben fordul elő. Ezek az eredmények megtalálhatók a szerzők tanulmányaiban is. A leukémia előfordulása azonban alacsonyabb, mivel a különösen leukémiás kemoterápiás szert, a mechlorethamint nem használták (3, 26).

A szerzők egy korábbi publikációban már részletesen beszámoltak a másodlagos emlőrák problémájáról azoknál a nőknél, akik 9 és 18 éves kor között sugárterápiában részesültek a mellkas területén, valamint egy ezzel indokolt intenzívebb korai felismerési program bevezetéséről Németországban (11). E 2012-ben bevezetett korai észlelési intézkedések értékelése csak néhány év múlva lehetséges.

A tumor-hajlam szindrómák és a genetikai polimorfizmusok hozzájárulnak az SMN kialakulásához (31, 32, 33, 34, 35). A személyre szabott terápia és a nyomon követés általánosan megvalósítható lehetőségek, például bizonyos kemoterápiás szerek elkerülése vagy a radioterápia az SMN-re igazolt hajlamú betegek számára még nem kínálhatók fel ebben az összefüggésben.

A gyermekkori vagy serdülőkori rákot túlélőket tájékoztatni kell a terápiával összefüggő következmények kockázatáról, különös tekintettel az SMN sugárterápiával összefüggő kockázatára. Korai felismerési intézkedéseket jeleznek másodlagos emlőrák (beillesztési kritériumok lásd [11]) és pajzsmirigyrákos megbetegedések esetén (mindazok számára, akiket nyaki területen és mediastinalisan besugárztak).

A gyermekkori és serdülőkorú HL túlélők többsége jól van. Erős vágy és akarat van ahhoz, hogy teljesen normális életet élj. Az illetékes orvosoknak támogatniuk kell ezt a kérést, ugyanakkor rámutatniuk a lehetséges késői hatásokra és a rendszeres utóvizsgálatok szükségességére.

A szerzők köszönetet mondanak a következő finanszírozó intézményeknek a tartós és hatékony - anyagi és nem anyagi - támogatásért: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Mьnster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Kéziratos dátumok
beküldve: 2014. december 9., módosított változata elfogadva: 2015. február 24

A szerző címe
Dr. med. Wolfgang Dцrffel
Gyermek- és serdülőkori klinika
HELIOS Berlin-Buch Klinika
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
[email protected]

Hogyan kell idézni
Doerffel W, Riepenhausen M, Lьders H, Braemswig J, Schellong G: A gyermekkori és serdülőkori Hodgkin-limfóma kezelését követő másodlagos rosszindulatú daganatok - kohorszos vizsgálat, több mint 30 éves követéssel.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320