Metabolikus szindróma, mitokondriális betegség svájci orvosi áttekintés
összefoglaló
A metabolikus szindróma (MS) diszlipidémiát, magas vérnyomást, glükóz intoleranciát, gyulladáscsökkentő/protrombotikus állapotot és túlsúlyt társít, amelyek közül egy kialakuló fiziopatológiai hipotézist mutatunk be. A legújabb kutatások kimutatták, hogy a mitokondriális diszfunkció indukálja az acylCoA és a diacilglicerin intracelluláris felhalmozódását, inaktiválva az inzulinjelzést az inzulinfüggő glükóz transzporterekre gyakorolt közvetlen hatás révén. Az oxidatív foszforilezés hibája inzulinrezisztenciához vezet. A mitokondriális funkció károsodása jelen van az izomban, a májban, a hasnyálmirigyben és az erekben, és hozzájárul a klinikai megnyilvánulásokhoz. A mitokondriális károsodás ezen megfigyelései kapcsolatot mutatnak a klinika és az SM patofiziológiája között.
Bevezetés
Az aterogén diszlipidémia, az artériás hipertónia, a glükóz intolerancia, a gyulladáscsökkentő és a protrombotikus állapot, leggyakrabban túlsúlyos betegeknél, jól ismert társulás, mint metabolikus szindróma. Ennek a kardiovaszkuláris kockázati tényezőknek a leírását Reaven javasolta először, húsz évvel ezelőtt. 1 Azóta nagyon sok publikáció foglalkozik a témával, annak ellenére, hogy a szindróma fogalmáról viták folynak. Valójában az azt meghatározó kritériumok a kardiovaszkuláris kockázat (cukorbetegség, magas vérnyomás stb.) Előfordulásának értékelésére használt elemekből és a közös etiológia (inzulinrezisztencia) felvetésére irányuló elemekből állnak. Ez az ambivalencia valószínűleg megmagyarázza két különböző definíció fennmaradását (1. táblázat).
A WHO és a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program definíciói: ATP III
A következő sorokban bemutatjuk a mitokondriális diszfunkciókkal kapcsolatos jelenlegi ismeretek állapotát, és javaslatot teszünk egy patofiziológiai hipotézisre, amely értelmet ad. Valójában a mitokondriumokat számos tudományos publikáció említi az inzulinrezisztencia és a szív- és érrendszeri betegségek forrásaként. Ez a hipotézis lehetővé teszi, hogy a metabolikus szindróma megnyilvánulásait kontinuumnak tekintsük, és további kulcsokat ad kezeléseink megértéséhez.
Élettan és mitokondrium
A mitokondrium az a szerv, amely az abszorbeált tápanyagokat energiaforrássá alakítja. Ez a folyamat, amelyet a mitokondrium belső membránjának szintjén elhelyezkedő légzési lánc katalizál, két szakaszból áll: a NADH (nikotinamid-adenin-dinukleotid) oxidációjából és az oxidatív foszforilezésből. Ez az utolsó fázis magában foglalja a foszfát kötését az ADP-hez (adenozin-difoszfát) az ATP (adenozin-trifoszfát) előállításához. A mitokondriumnak kulcsszerepe van a zsírsavak oxidációjában és az apoptózishoz vezető sejtes programokban is. 5.
A mitokondriális funkció szerepe az inzulinrezisztenciában 6, sőt a cukorbetegség kialakulásában évek óta felismert. 7 Az öregedéssel és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos munka lehetővé tette az időseknél az oxidatív foszforiláció hibájának azonosítását, az energiaszubsztrátok összes oxidációjának csökkenésével és az ATP szintézissel együtt, mind az izmokban, mind a májban. Ez a hiba intracelluláris lipidek (acilCoA és diacilglicerin) felhalmozódásához vezetne, ami viszont megzavarná az inzulin jelátviteli útjait és elősegítené az inzulinrezisztencia kialakulását az inzulinfüggő glükóz transzporterek közvetlen gátló hatása révén. 8 Hasonló adatokat nyert ugyanaz a kutatócsoport a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő szülők utódainál, akiknél nagyobb a cukorbetegség kockázata. 9.
Ezen túlmenően, elhízott és cukorbetegeknél a zsírsav-oxidációs enzimek aktivitása csökken, mint azoknál az elhízott betegeknél, akik nem intoleránsak a glükózra. 10 Egyes tanulmányok szerint a zsírsav-oxidációs hibák a mitokondriumok számának csökkenéséből adódnak az érintett szövetekben. 11.
De lehetséges egy másodlagos hiba hipotézise, amint azt Asmann látszik megmutatni. Ez utóbbi megjegyzi, hogy a magas vércukorszint a 2-es típusú cukorbetegeknél a zsírsavak kevésbé hatékony oxidációjához vezet. 12.
Az életkor előrehaladása és az életmód befolyásolja a mitokondriumok oxidatív képességét, feltehetően a mitokondriális DNS károsodásán keresztül, amely az oxidatív foszforiláció során keletkező szabad gyököknek (ROS) való kitettséghez kapcsolódik. A mitokondriális DNS-ből hiányzik a hiszton és a helyreállító rendszer, míg az oxidatív foszforilációhoz szükséges fehérjéket kódolja. Ezért kiszolgáltatottabb a sejtes stresszek ismétlődésének. A mitokondriumok azonban képesek összeolvadni egymással és kicserélni genetikai anyagukat, kiterjedt és egymással összekapcsolt mitokondriális szálakból álló hálózatokat hozva létre, amelyek jobb energiaellátást biztosítanak. Ezek a hálózatok különösen azokban az izmokban és szövetekben vannak jelen, ahol az ATP iránti igény nagy, és ezért jobban ki vannak téve a szabad gyököknek. A mitokondrium hasadási tulajdonságai arra szolgálnak, hogy elválasszák a hálózatokat, megosszák a mitokondriumokat a sejtosztódás során és elindítsák a sejtek apoptózisát. E két folyamat, a fúzió és a hasadás szabályozása segít a sejtek energiaháztartásának szabályozásában.