Monogén elhízás (melanokortin-4 receptor hiány) SpringerLink
Monogén elhízás (melanokortin-4 receptor hiány)
Az elhízás arányának növekedése mind a gyermekek, mind a felnőttek körében globális problémát jelent, mivel az elhízás nemcsak önmagában számos panaszhoz vezet, hanem számos másodlagos betegség fontos kockázati tényezője, például: B. a koszorúér-betegség, a magas vérnyomás vagy a diabetes mellitus. Az elhízás elsősorban a túlzott energiafogyasztás és az elégtelen kalóriabevitel miatt következik be, ennek ellenére az elhízás összetett betegség, amelyet az esetek többségében multifaktoriálisnak lehet tekinteni. A multifaktoriális azt jelenti, hogy az elhízást genetikai összetevők, valamint környezeti feltételek és viselkedés (étrend és életmód) okozzák. A genetika arányát az elhízásban jelenleg 40–70% -ra becsülik, amelyhez számos különféle gén kumulatív hatása, valamint a gén-környezeti hatások (epigenetika) járulnak hozzá. Ezeket az úgynevezett elhízási géneket, amelyek az étvágyszabályozásban, az energia homeosztázisban, az inzulin szekrécióban és az akcióban vagy az adipogenezisben vesznek részt, a GWAS (Genome Wide Association Studies) vagy jelölt génelemzések segítségével azonosították és szerepüket a fejlődésben és elhízásra való hajlamot vizsgáltak.
A különböző génvariánsok társulása (Leptin, leptin receptor, prokonvertáz, pro-opiomelanokortin és melanokortin-4 receptor [MC4R]) elhízással együtt számos tanulmány kimutatta. Ezen túlmenően az elhízás nagyon ritka formáit azonosították, amelyek az egyes gének patogén változataira (mutációira) vezethetők vissza.
Tehát a melanokortin-4 receptor hiányát jelenti (MC4R), patogén változatok okozta MC4R-A gén (OMIM 155541) nemcsak a monogén elhízás leggyakoribb ismert oka (OMIM 601665), de hozzájárulhat a poligénes/multifaktoriális elhízáshoz is [1, 2].
Kórélettan és klinikai jelentőség
A melanokortin-4 receptor (MC4R) a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családjába tartozik és hét transzmembrán doménnel rendelkezik. A Gantz és mtsai. [3] A receptor, amelyet először 1993-ban klónoztak, elsősorban az agyban fejeződik ki, különösen a hipotalamusz régióiban, és részt vesz az étkezés és a testtömeg szabályozásában [4]. Az öt melanokortin-receptort a jellemzésük sorrendje szerint számozzuk, és szöveti és kötődési specifitásaikban különböznek egymástól. MC4R a MC3R részt venni a testzsír tömegének és súlyának szabályozásában. A melanokortin receptorok közvetítik az úgynevezett melanokortinek hatását, amelyek csoportjába tartozik az adrenokortikotropin (ACTH) és a melanocita-stimuláló hormonok (MSH) α - MSH, β - MSH és γ - MSH, amelyek mindegyike pro-protein proopiomelanocortinból áll. (POMC) képződnek. A "melanokortin" név abból származik, hogy ezek a hormonok képesek stimulálni a melanin termelését a melanocitákban, de a kortizol bioszintézisét és felszabadulását is indukálják a mellékvesében.
Tünetek és klinikai diagnózis
Az embereknél van egy MC4R-Hiányosság, amelyet gyermekkorban az euglykaemiás hiperinsulinémia jellemez, míg az inzulinszint normalizálása (cukorbetegség megnyilvánulása nélkül) felnőttkorban megfigyelhető [5]. A szérum lipid- és leptin-koncentrációja többnyire a normál tartományban van, csakúgy, mint a vizeletben lévő szabad kortizolszint.
Míg a betegek Leptin, leptin receptor és prohormon konvertáz-1-A mutációk gyakran hipogonadotrop hipogonadizmust is mutatnak, szexuális fejlődés és termékenység van MC4R-a hiányos embereket nem korlátozzák.
A MC4R-A hiány magas fokú elhízáshoz vezet, kifejezett hyperphagiával, amely még gyermekkorban is előfordul, bár ez általában nem olyan súlyos, mint a leptin vagy a leptin receptor hiányában szenvedő betegeknél. Bár néhányhoz kapcsolódik MC4R-Beszámoltak a magasság felgyorsult növekedésének és a nagyobb testméretnek vagy a megnövekedett csontsűrűségnek [6], az esetek többségében elhízást figyeltek meg további fenotípusos rendellenességek nélkül.
Genetikai diagnosztika
Öröklés és gyakoriság
A MC4R-A gén a 18q22 kromoszómán helyezkedik el [7], és van egy exonja, amely 332 aminosavat kódol. Az elhízott gyermekek 0,5–5,8% -a és az elhízott felnőttek körülbelül 2,3% -a mutat ki MC4R-A [8] variánsai, amelyek a receptor funkciójának elvesztését eredményezik. Az eddig kimutatott variánsokat [9] többnyire kóros beteg betegek szűrése során azonosították (tanulmányi populációk).
Az öröklődés kodomináns, de a penetrancia 100% alatt van, mivel olyan heterozigóta mutációs hordozókat is leírtak, akiket nem érintett az elhízás. A kodominancia kifejezés azt a jelenséget írja le, hogy egy gén két genetikai variánsa (allélja) ugyanolyan erős hatást gyakorol a fenotípusra. Általában már vannak heterozigóta patogén változatok (mutációk) a MC4R-Az öröklött elhízáshoz kapcsolódó gént, de homozigóta vagy kettős mutációkat is megfigyeltek a transz-ban (a két különböző kromoszómán találhatók), ami még súlyosabb elhízás-kifejezéshez vezetett, mint a heterozigóta hordozóknál.
A molekuláris genetikai indikációk MC4R-Diagnózis
A genetikai teszt fő célja az örökletes monogén és a multifaktoriális elhízás közötti differenciáldiagnózis.
MC4R-A genotipizálást javallt olyan betegeknél, akik
súlyos gyermekkori elhízás
Genetikai tanácsok és következmények örökletesnél MC4R-disszidál
Mielőtt egy kompetens szakember elvégezné az emberi genetikai elemzést és elvégezné a laboratóriumban, erről tájékoztatni kell a beteget, és ennek megfelelően tanácsot kell adni neki. Ezt a genetikai tanácsadást dokumentálni kell, és a betegnek írásban bele kell egyeznie az elemzésbe. A genetikai elemzés eredményét írásban kell közölni, és genetikai konzultációval zárni. A betegek bármikor, indokolás nélkül visszavonhatják az emberi genetikai elemzés elvégzését vagy az eredmény közlését.
Igazolása a MC4R-mutáció
A feltételezett klinikai diagnózis megerősítése
Ellenőrizze, hogy a tünetek és a kórokozó variánsok (mutációk) együtt vannak-e csoportosítva a családban (ha szükséges, családi elemzés)
A terápiát és az életmódbeli beavatkozással kapcsolatos tanácsokat igazítsa a genetikai eredményekhez
Egyik sem MC4R-Kimutatható mutáció
Nincs ilyen miatt örökletes elhízás MC4R-Korábban hiányzik.
Van többtényezős elhízás.
Az örökletes elhízás okozó genetikai hiba egy másik génben rejlik (pl. Leptin, leptin receptor, POMC) előtt.
Az alkalmazott analitikai módszer csak a mutáns ismert és/vagy nem minden típusú mutációját detektálja MC4R-Gens. Ritka polimorfizmusok vannak a beteg DNS-ében, ami azt jelenti, hogy egy allél nem amplifikálható, és ezért a megfelelő mutáció nem mutatható ki.
Genetikai eredmények: módszertan, tartalom, értelmezés
A standard genetikai analízis az egyetlen exon szekvenciaelemzése MC4R-Gén, ahol a detektált patogén variánsok (mutációk) többnyire úgynevezett missense mutációk (aminosavcseréhez vezető mutációk) vagy kisebb deléciók vagy inszerciók.
A MC4R-A gén csak egyetlen 332 aminosavat kódoló exont tartalmaz, amelyet rutinszerűen megvizsgálnak, miután a teljes vérből genomi DNS-t izoláltak polimeráz láncreakcióval (PCR) és az azt követő szekvenciaelemzéssel. A nagyobb törlések kimutatására, amelyek magukban foglalják a MC4R-Gen [10], egy MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - SALSA MLPA probemix P220-B1 elhízás, MRC Holland) is elvégezhető. Az elemzéshez szükséges kiindulási anyag 2–5 ml perifériás EDTA vagy citrált vér (beleértve a beteg vagy törvényes képviselőjének írásbeli beleegyezési nyilatkozatát).
A betegséget okozó patogén variáns (mutáció) akkor feltételezhető, ha a mutációt korábban leírták a betegséggel összefüggőnek, vagy ha a variáns együtt van szegregálva a betegséggel (pl. A megfelelő családban). Beteg szülő gyermekei, akik szintén a MC4R-A mutáció 50 százalékos valószínűséggel örökli, majd fokozott az elhízás kockázata is.
Az, hogy bizonyos jóindulatú variánsok (polimorfizmusok) mennyiben tudják meghatározni az étkezési magatartást a különféle makrotápanyagok, a cukorbetegség kialakulása vagy a testsúlycsökkentés tekintetében, vitatott az irodalomban [11, 12], valamint arról, hogy rendelkezésre állnak-e olyan terápiák a jövőben, amelyek MC4R-Hatékonyan befolyásolhatja a jelátvitelt [13].
irodalom
Tao Y (2010) A melanokortin-4 receptor: fiziológia, farmakológia és patofiziológia. Endocr Rev 31: 506-543
Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Étkezési magatartás elhízott, melanokortin-4 receptor mutációval rendelkező betegeknél: Irodalmi áttekintés. Int J Obes (London) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169
Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993). A negyedik melanokortin receptor molekuláris klónozása, expressziója és gén lokalizációja. J Biol Chem. 268, 15174-15179
Krashes MJ, Lowell BB, Garfield AS (2016) Melanocortin-4 receptor által szabályozott energia homeosztázis. Nat Neurosci 19 (2): 206-219
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S (2003) Az elhízás és mutációk klinikai spektruma a melanokortin-4 receptor génben. N Engl J Med. 348: 1085-1095
Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K (2002) A melanokortin-4 receptor (MC4R) újszerű homozigóta missense mutációja egy Japán nő súlyos elhízással. Diabetes 51 (1): 243-246
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Az ACTH, MSH és idegi (MC3 és MC4) melanokortin receptorok feltérképezése egérben és emberben. Emlősök genomja 5: 508
Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S és mtsai (2006) Melanocortin-4 receptor mutációk súlyos, elhízott felnőttek nagy csoportjában: Prevalencia, funkcionális osztályozás, genotípus-fenotípus kapcsolat és hiány a mértéktelen evéssel. J Clin Endocrinol Metab 91: 1811-1818
Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C és mtsai (2009) Az elhízással kapcsolatos mutációk funkcionális jellemzése és strukturális modellezése a melanokortin-4 receptorban. Endocrinology 150: 114-125
Turner L, Gregory A, Twells L, Gregory D, Stavropoulos DJ (2015) Az MC4R gén törlése egy 9 éves elhízott fiúnál. Gyermek Obes 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128
Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) A melanokortin-4 receptor polimorfizmus és az étrendi tényezők közötti kölcsönhatás hatása a metabolikus szindróma kockázatára. Nutr Metab (London) 13:35