Neurokognitív diszfunkció és farmakológiai beavatkozás guanfacine alkalmazásával

Népszerű Bejegyzések

• alanyok
• absztrakt
• bevezetés
• Anyagok és metódusok
• Állatok
• Sebfoltok
• Állítsa le a jel válaszidejét
• Állítsa be az ID/ED kapcsolási feladatot
• PET mágneses rezonancia képalkotás
• Guanfacine kezelés
• Adatelemzés
• Eredmények
• Állítsa le a jel válaszidejét
• ID/ED teljesítmény
• A DA D2/D3 receptor kötődési potenciálja a SIB súlyosságához képest
• A guanfacine hatása a SIB-re
• vita

alanyok

absztrakt

bevezetés

Emberben az önkárosító magatartás (SIB) a mögöttes pszichiátriai rendellenességek rendkívül erős megnyilvánulása, amelynek eredményei a társadalmi kirekesztéstől a súlyos testi sérülésig és/vagy halálig terjednek. 1 Az emberek SIB-jét minden olyan szándékos, önirányított tevékenység jellemzi, amely fizikai károsodáshoz vezet. 2., 3. Az új, célzott terápiák kifejlesztését akadályozza az SIB alapjául szolgáló fiziológiai mechanizmusok megértésének hiánya és a beavatkozások tesztelésére szolgáló megfelelő modellek hiánya. 4 Bár a pszichológiai rendellenességek, kiváltó eseményeik és SIB-ként történő megnyilvánulásuk biológiai összefüggései nincsenek pontosan meghatározva, az emberi betegségek és az állatmodellek okozta neurokémiai változások jelzései jelentősen hozzájárulnak. Az agy dopaminerg rendszerében bekövetkező változások, a jutalom-vezérelt tanulásban 5 és a munkamemóriában 6 játszott szerepével, olyan mechanizmus, amelyet a korai tapasztalatok és traumák későbbi pszichiátriai betegségként és későbbi SIB-ként nyilváníthatnak meg.

Emberben a Lesch-Nyhan-szindróma, egy genetikai rendellenesség, amelyet a kóros purin-anyagcsere és a kognitív fejlődés és funkció károsodása, valamint a SIB jellegzetes mintázata jellemez, a legmeggyőzőbb eset a dopamin (DA) változásaiban, amelyek hozzájárulnak a SIB-hez. 7, 8 A kognitív feladatok nehézségei mellett, különös tekintettel a munkamemóriára, a csökkent dopaminerg funkcióra, 9 DA transzportert, 10 és dopaminerg idegterminált és sejttestet találtak Lesch-Nyhan-szindrómás betegeknél. Rágcsáló modellekben a dopaminerg rendszer célzott megzavarását metamfetamin vagy 6-hidroxi-DA beadásával alkalmazták az emberi SIB modellezésére. 12, 13

A megváltozott kognitív funkció és az SIB kapcsolata régóta ismert. A SIB és az értelmi fogyatékosság közötti szoros kapcsolatot az 1970-es évek végén elkezdett munka dokumentálta. 14 A skizofrénia vagy a határ menti személyiségzavar diagnózisával rendelkező felnőtt betegeknél a SIB súlyossága pozitív összefüggésben áll a több kognitív funkció értékelésének hibáival. Amellett, hogy az autizmussal élő gyermekek nagyobb általános kognitív károsodásával és csökkent nyelvi képességével korrelál, a megnövekedett SIB-súlyosság az impulzivitás fokozódásával is összefügg. Hasonlóképpen kimutatták, hogy az SIB-ben szenvedő rhesus majmoknál kognitív változások vannak, köztük hosszabb idő a tanult viselkedés kipusztulásáig, mint a kontrolloké. 17-én

A adr2 adrenerg agonisták olyan gyógyszerek egy csoportja, amelyek ígéretet mutatnak mind az emberi, mind az NHP irodalomban. Esettanulmányban az α2 agonista klonidin kimutatta, hogy sebzéssel enyhíti egy fiatal lány SIB-jét. 24 A guanfacint, egy előnyben részesített α2A receptor agonistát, amelyet eredetileg a magas vérnyomás kezelésére, újabban az ADHD kezelésére használtak, egy másik esettanulmányban írtak le, amelyben két rhesus majom és egy SIB pávián csökkentette a sebeket. 25-én

Itt egy 19 éves, 7 éves rhesus makákó (YoA) kohortot írunk le, akiknél magas az ön okozta sebek előfordulási gyakorisága. Feltételeztük, hogy ezekben a rhesus makákókban a SIB súlyossága a SIB-ben szenvedőknél leírthoz hasonló, mérhető neurokognitív diszfunkcióhoz kapcsolódott, és hogy ez a diszfunkció a sebek klinikai súlyossága előtt és azokkal összefüggésben fog kialakulni. Feltételeztük azt is, hogy a guanfacine, az α2A adrenerg agonista alkalmazásával végzett farmakológiai beavatkozás csökkenti a sérülés súlyosságát és gyakoriságát.

Anyagok és metódusok

Állatok

Tizenkilenc felnőtt hím rhesusmajmot (Macaca mulatta), 7 évesek és átlagosan 10,7 kg súlyúak (8,3–14,9 kg), az állatjóléti törvény és a közegészségügyi szolgáltatási irányelv humánus ellátásról és használatról szóló rendelkezéseivel összhangban neveltek fel. laboratóriumi állatok tartották a Johns Hopkins Egyetem létesítményeiben, amelyet a Nemzetközi Laboratóriumi Állatgondozási Szövetség értékelt és akkreditált. Az állatokat a vizsgálat időtartama alatt külön-külön helyeztük el, hogy lehetővé tegyük a terápiát, és biztosítsuk, hogy a jelenlévő sebek önbetegek legyenek. Az állatokat 14 órás világos és 10 órás sötét rend szerint tartottuk, kereskedelemben kapható makákó-étrendet etettük (Harlan, Indianapolis, IN, USA), ad libitum vízzel kezeltük és naponta környezeti dúsítással (például gyümölcs/zöldség) ) Hiba .

Az állatok részt vettek egy vizsgálatban, amely a stimulánsok korai alkalmazásának hatásait vizsgálta, és 2–4,5 éves korukban a három kezelési séma egyikének (azaz nincs gyógyszer, dl-amfetamin vagy metil-fenidát) volt kitéve. Ezt követően 5,5–6,5 éves korukban hozzáférhettek az orális kokainhoz és/vagy alkoholhoz (nem publikált adatok). Ez a kísérlet megkövetelte, hogy az állatokat külön-külön kell ketrecbe zárni, és továbbra is lehetővé kell tenni a vizuális és hallási érintkezést, amely akkor kezdődött, amikor az állatok 458 és 660 naposak voltak. Az SIB után másodlagos sebek első klinikai nyilvántartása akkor történt, amikor az állatok 6 évesek voltak, a sebek és/vagy a megfigyelt önharapások előfordulása 7 év alatt elérte a 100% -ot. Fontos, hogy az előző kísérleti csoporttól függően nem voltak szignifikáns különbségek a sérülések előfordulási gyakoriságában vagy súlyosságában (n = 19, Kruskal-Wallis P = 0, 107).

Sebfoltok

A WS-ek megszerzése érdekében az állatokat intramuszkulárisan szedáltuk 10–20 mg kg -1 ketamin-HCl-lel, és kéthetente fizikailag megvizsgáltuk. A sebeket egyedileg azonosítottuk, lefényképeztük és minden állat testére feltérképeztük. Az egyes sebeket súlyosságuk alapján értékelték a következő kritériumok alapján:

Tűhegy vagy tűpálcás seb, amely nem hatol be a dermisbe, kerek és legfeljebb 5 mm átmérőjű

Minden olyan seb, amely nem hatol be a dermisbe, és hossza vagy átmérője meghaladja a 5 mm-t

Sebbe hatoló, kerek alakú, legfeljebb 5 mm átmérőjű dermis

Sebbe hatoló dermis, hossza vagy átmérője> 5 mm

Mindegyik kvadránsnak (a test egynegyede, a középvonal által sagitalisan elválasztva és a köldök szintjén keresztirányban) besorolást kapott, amely megfelel az abban a negyedben talált legsúlyosabb sebnek. Az összes kvadránsértéket összesítve összérték WS-t kaptunk (minimum 0 és maximum 16). A sebértékelést olyan megfigyelők végezték, akik vakok voltak a kísérleti csoportos feladatokra. A vizsgálat körülményeitől elvakult állatorvos volt felelős az alanyok sebeivel kapcsolatos minden klinikai döntésért. Úgy gondolták, hogy a vizsgálat során észlelt sebek nem igényelnek állat-egészségügyi beavatkozást

Állítsa le a jel válaszidejét

Az SSRT módszer méri a hatás gátlásának képességét (azaz a kontroll gátlását). Az SSRT-t heti 3 napon 1000 órától 1100 óráig tesztelték, az előzőekben leírtak szerint. Huszonhét állatot képeztek ki egy számítógépes érintőképernyővel és egy megvilágított karral ellátott pelletadagolón. A majmok megtanulták megfogni a kart, majd elengedni és megérinteni egy fehér, de nem piros gombot, amint az a képernyőn megjelent. Ezután próbákat használtunk annak mérésére, hogy az állat milyen gyorsan tudja adaptálni a reakcióját, amikor a fehér gomb pirosra vált a kar elengedése és a képernyő megérintése között.

Állítsa be az ID/ED kapcsolási feladatot

PET mágneses rezonancia képalkotás

A kötődési potenciál paraméteres képeit dinamikus [11C] racloprid PET-ből állítottuk elő a DA D2/D3 receptor kötődés meghatározása céljából. Az érdeklődésre számot tartó régiók mágneses rezonancia képalkotását, beleértve a háti striatumot, a caudate magot és a putament is, a [11C] racloprid szkennelés előtt egy hónappal dokumentált módon végeztük. Röviden: az állatokat nagy felbontású PET kutatási tomográf segítségével altattuk és PET-t szkenneltük. A vizsgálat kezdetén a [11C] raclopridot bolusban adták, majd folyamatos infúzióként tartották fenn. A D2/D3 receptor kötődési potenciálját (BP ND) egy egyszerűsített szöveti referenciamodell 33 alkalmazásával számítottuk ki a korábbi mágneses rezonancia képalkotás során azonosított minden egyes régióra.

Guanfacine kezelés

Az állatokat négy csoportra osztottuk az alapvonal szerint, és minden súlyossági csoportból véletlenszerűen kiválasztottunk egy állatot, amely csak vivőanyag-kontrollként szolgál. A guanfacinnal (n = 12) és a csak vivőanyaggal (n = 4) kezelt csoportokba történő szétválasztás után az állatok kezdetben naponta kétszer kaptak orális takarmány-hordozót, négy héten keresztül. Az állatok ezt követően naponta kétszer orálisan kapták (

Vagy 800 óra és 1700 óra) 5 mg guanfacine-ból (Watson Pharmaceuticals, Parsippany, NJ, USA) szállított járműben (Skittles, Wrigley, McLean, VA, USA) vagy önmagában vivőanyagban 4 héten át. Az állatokat további 4 hétig figyeltük meg a terápia befejezése után, a vivőanyag naponta kétszer történő folyamatos beadásával. A guanfacinnal kezelt csoportból három állatot kivontak a vizsgálatból, mert nem voltak hajlandók elfogadni az orális kezelést, és eredményeiket elvetették. A kezdeti vizsgálat befejezése után a WS-t 4-6 hetes időközönként összegyűjtöttük, amíg a seb vissza nem állt az alapvonalra.

Adatelemzés

Valamennyi statisztikai elemzést GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) vagy Stata (StataCorp, College Station, TX, USA) alkalmazásával végeztük, és a 16-hoz társított P-érték 34 volt mind emberben, mind laboratóriumi állatokban mint például az SSRT módszerrel mért rágcsálók és majmok. Mindegyik hétéves átlag WS-értékét összehasonlítottuk a 2,5 éves korban regisztrált SSRT-vel, és pozitív korrelációt találtunk (n = 13, rs = 0,563, P = 0,045; 1a. Ábra), ezzel összefüggést létesítve. feltételezték az élet elején tapasztalható impulzivitást, majd később a SIB súlyosságát.

A kognitív feladatok serdülőkori teljesítményének csökkenése összefüggésben áll az önkárosító viselkedés (SIB) megnövekedett súlyosságával felnőttkorban. ( a ) A kiindulási seb pontszám (WS) 7 éven belül pozitívan korrelált az impulzivitással, amelyet a stop jel reakcióidővel (SSRT) mértek 2,5 évnél. (rs = 0,563, P = 0,045). ( ) A WS kiindulási állapota 7 éves korában pozitív korrelációban állt a figyelem eltolódásának hiányaival, intra-/extra-dimenziós (ID/ED) hibákkal mérve 4, 5 évnél (rs = 0,789, P = 0,02).

ID/ED teljesítmény

A DA D2/D3 receptor kötődési potenciálja a SIB súlyosságához képest

A DA-t korábban az SIB-hez vezető egyes emberi betegségek potenciális mechanizmusának tekintették. A 7, 9-ben tehát a DA D2/D3 receptor kötődési potenciálja (BP ND) három érdeklődésre számot tartó régióban, amelyekről ismert, hogy nagy a sűrűségük a dopaminerg szinapszisokban - a dorzális striatumban, a farokmagban és a putamenben - [11 C] Racloprid-PET számított vizsgálatok 5 évesen állatokon. Összehasonlítottuk a D2/D3 receptor BP ND-jét az egyének átlagos WS-jével, amely a SIB súlyosságát képviseli 7 éves korban (n = 13), és pozitív korrelációt találtunk az egyes érdekelt régiókban (dorsalis striatum: rs = 0, 662, P = 0, 014, caudate) mag: rs = 0, 566 P = 0, 044, putamen: rs = 0, 615 P = 0, 025, 2a). A 2b. Ábra reprezentatív dorzális striatalis [11 C] racloprid PET mágneses rezonancia képeket mutat egy alacsony WS és alacsony D2/D3-BP-ND (kék) és magas WS és magas D2/D3-BP-ND ( piros). A 2a. Ábrán kiemelt egyedi értékek. Ezek az adatok összefüggést sugallnak a DA D2/D3 kötődési potenciálja szubadult alatt és a SIB súlyossága között az élet későbbi szakaszaiban.

A dopaminreceptor szintje korrelál az életkésőbbi önkárosító viselkedés (SIB) súlyosságával. ( a ) [11C] Racloprid pozitron emissziós tomográfia (PET): A dopamin D2/D3 receptor kötődési potenciálja (D2/D3 BP ND) 5 év alatt pozitív korrelációban állt a három betegnél 7 éves korban elvégzett átlagos kiindulási seb pontszámmal Régiók (dorzális striatum mag rs = 0,662, P = 0,014; Putamen mag Spearman r = 0,615, P = 0,025 és caudatummag = 0,566, P = 0,044). ( ) A dorsalis striatalis [11C] Racloprid PET D2/D3 BP ND reprezentatív képe alacsony és nagy súlyosságú sérültek számára (a vörös régiók nagyobb kötési potenciált jeleznek). A kék és piros pontok a megfelelő alacsony és nagy súlyosságú SIB-eket mutatják a 2a. Ábrán.

A guanfacine hatása a SIB-re

A guanfacine terápia csökkenti az önkárosító magatartást (SIB). ( a ) A kísérlet során rögzített sebzési pontszámokat (WS) mutatjuk be. A kezelés állapota elengedhetetlen tényező volt a WS meghatározásához a kísérlet során (a kezelési szakasz kezdetét és végét szaggatott vonalakkal mutatjuk be a 4. és 8. héten, P = 0,035). ( A guanfacinnal kezelt állatok szignifikáns csökkenést mutattak a WS-ben a kezelés előtti és a kezelés utáni időszakhoz képest a csak vivőanyaggal kezelt állatokhoz képest (Mann Whitney, P = 0,021). ( c ) Guanfacinnal kezelt állatokban a kiindulási WS fordítottan korrelált a kezelés utáni WS változásával; H. A kezelés előtt rosszabb állatok erősebben reagáltak a kezelésre (r s = -0,7606, P = 0,009).

vita

Ez a tanulmány kiegészíti és bővíti az egyre növekvő irodalmat, ami azt sugallja, hogy az SIB az emberekben és az NHP-kben hasonló mechanizmusokból származik, és így megoszthatja a lehetséges terápiás célokat. Itt megmutattuk, hogy az NHP-k, amelyek felnőttként mutatják az SIB-t, csökkent DA funkciót mutatnak, és serdülőként kognitív deficitet mutatnak. Mindkettőt megfigyelték az emberi SIB-kel összefüggésben is. 9, 10, 11, 15 Azt is kimutattuk, hogy a guanfacinnal, egy olyan α2A agonistával végzett kezelés, amely korábban hasonló volt a humán SIB kezeléséhez, szintén hatásos volt a makibák kohortjában a SIB kezelésében. A SIB-ben észlelt megnövekedett BP-ND valószínűleg összefügg a csökkent intrasynaptikus DA-val, amelyet javíthat a guanfacine-kezelés. Ezek az eredmények ígéretet tesznek arra, hogy tisztázzák a SIB problémáját nemcsak a fogságban lévő NHP-kben, hanem esetleg emberi társaikban is.

---