Onkogén Krasz és hasnyálmirigyrák - harminc évvel később Medicinesciences
Barbara Bournet 1, 2, Marlène Dufresne 1, Janick Selves 1, Jérôme Torrisani 1, Pierre Cordelier 1 és Louis Buscail 1, 2 *
1 Inserm UMR U1037, Toulouse Rákkutató Központ, CHU Rangueil, 1, avenue Jean Poulhès, BP 84225, 31432 Toulouse Cedex 4, Franciaország
2 Gasztroenterológiai és Táplálkozási Osztály, CHU Rangueil-Larrey, 1, avenue Jean Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse, Cedex 9, Franciaország
Az onkogén pontmutációja Krasz kontrollálatlan proliferációs nyereséget biztosít a rákos sejt számára, amely így felerősített onkogén hatalmat szerez. Ez a mutáció a hasnyálmirigyrákok 75-95% -ában található meg, de a PanIN típusú rákot megelőző elváltozásokban is (hasnyálmirigy intraepithelialis neoplasia) vagy a TIPMP (intracanalis papilláris mucinous tumor a hasnyálmirigyben). Ezeket az elváltozásokat, valamint a tumor mikrokörnyezetét transzgenikus modellekben reprodukálták egerekben, a Krasz (Pdx1 egér [hasnyálmirigy és nyombél homeobox 1] -Cre; Kras G12D), a tumor szuppresszor gének aktiválódásával jár-e vagy sem (TP53, DPC4, INK4A). A mutáció keresése Krasz humán klinikákon könnyen és megbízhatóan biológiai közegből származik, különösen az endoszkópiában felvett hasnyálmirigy-tömegek finom tűvel ellátott aspirációs anyagán. Ennek a kutatásnak a közeljövőben hasznosnak kell lennie a rák pozitív diagnózisának elősegítésében, megkérdőjelezhető vagy nem hozzájáruló citopatológiai vizsgálat esetén, de a pszeudotumoros krónikus hasnyálmirigy-gyulladás differenciáldiagnózisában is.
A .pont mutációi Krasz az onkogén a rákos sejtekben a sejtek proliferációjának és invazivitásának kontrollálatlan növekedését indukálja. Mutációja Krasz a hasnyálmirigy-karcinogenezis folyamatának korai szakaszában jelenik meg, és ez a leggyakoribb genetikai változás a hasnyálmirigy-adenokarcinómában (az esetek 75-95% -a), valamint a rákot megelőző elváltozásokban, mint például a PanIN és az IMPN. Ez utóbbi elváltozásokat és a tumor mikrokörnyezetét egerekben kifejlesztett transzgenikus modellekben reprodukálják. Ezeket a modelleket az alapján indukálják Krasz mutáció (Pdx1-Cre; Kras G12D egerek) a tumor szuppresszor gének inaktiválásához kapcsolódik vagy semTP53, DPC4, INK4A). Krasz a mutációs vizsgálat könnyen elvégezhető humán biológiai mintákban, különösen a hasnyálmirigy tömegében mintavett sejtanyagban endoszkópos ultrahang alatt finom tűszívásos biopsziával. A közeljövőben keresés Krasz a mutáció hasznos lehet a klinikai gyakorlatban vagy a hasnyálmirigy-adenokarcinóma pozitív diagnosztizálásához meggyőző/kétséges citopatológiai elemzés esetén, vagy krónikus pancreatitis differenciáldiagnózisához, különösen annak álnövényi formájában.
A Ras gén aktiválásának szerepe és következményei
Az onkogén mutációja által játékba hozott molekuláris mechanizmusok Krasz.
A génmutáció Krasz módosítja a p21-Ras fehérje GTP-kötőhelyét. A mutált p21-Ras GTPáz-aktivitása, valamint a kölcsönhatás képessége csökken GTPáz-aktiváló fehérjék. Ennek a mutációnak a funkcionális következménye a túlaktiválás, mivel a p21-Ras tartósan kapcsolódik a GTP-hez. A mitogén, migrációs, inváziós és angiogenezis szignálok tehát állandóan aktiválódnak, anélkül, hogy a növekedés vagy pro-angiogén faktor receptorához való kötődése indukálná azt.
Kras onkogén mutáció és hasnyálmirigy karcinogenezis
A fő génváltozások gyakorisága az emberi hasnyálmirigy előtti rákos elváltozásokban.
A többi preneoplasztikus elváltozás a TIPMP-ből (a hasnyálmirigy intracanalis papilláris mucinos daganatai) áll, amelyek megfelelnek a papilláris proliferációnak, a nyálkahártya elválasztásával a ductalis epitheliumban. Fejlődhetnek a fő hasnyálmirigy-csatorna és/vagy egy másodlagos csatorna rovására (ebben az esetben cisztás jelleget öltenek). A degeneráció kockázata attól függően változik, hogy a betegség befolyásolja-e a Wirsung-csatornát (5 évnél 50–60% -os kockázat), vagy a másodlagos csatornákat (5 éven belül 5–15% -os kockázat). Végül, a mucinosos cystadenomák olyan cisztás elváltozások is, amelyek nem kommunikálnak a hasnyálmirigy-csatornával, és úgynevezett "petefészek" epitheliumból állnak, amely szekréciót eredményez. A degeneráció kockázatát 30% -ra becsülik.
Genomikai elemzés preneoplasztikus PanIN-szerű elváltozásokban mutációt tár fel Krasz minden esetben: ez a mutáció korán jelenik meg a PanIN 1-es stádiumától kezdve, és a mutáció gyakorisága növekszik az elváltozások előrehaladtával (2. ábra) [5, 6]. Mutációja Krasz a TIPMP 50% -ában is kimutatható, az összes anatomopatológiai szakasz együttvéve. Mucinous cystadenomákban gyakorisága a szövettan függvényében változik: adenoma esetén 20%, elváltozások esetén 33% lesz határvonal karcinómákban pedig 87% in situ.
Az onkogén aktiváló mutációja mellett Krasz, a szuppresszor gének expressziója megváltozik a hasnyálmirigy karcinogenezise során: a gén CDKN2A amely a p16 fehérjét kódolja (inhibitor ciklin D/CDK4, protein kináz), SMAD4 (anyák a dekapentaplegikus homológ ellen 4)/ DPC4, amely nagy szerepet játszik az intracelluláris jelzésben keresztül a TGFβ útvonal és a gén TP53 (2. ábra). Egyéb génváltozások fordulnak elő aEGFR és a BRCA2 [mellrák 2] és telomeráz aktiváció [1–3]. Ezért úgy tűnik, hogy a Krasz a leggyakoribb és a legkorábbi a hasnyálmirigyrákban, amely számos művet eredményezett az alapkutatás, de a klinikai kutatás szempontjából is.