Orális antikoagulációs és farmakogenetikai perspektívák a klinikai gyakorlathoz - Revue Médicale
összefoglaló
A K-vitamin antagonisták orális antikoagulációval szembeni érzékenységében nagy az egyén közötti eltérés. A kezelés megkezdésekor a felírandó dózissal kapcsolatos bizonytalanság a nemzetközi normalizált arány (INR) értékek szigorú ellenőrzését vonja maga után, néha hosszú időtartammal a célértékek elérése előtt és a vérzés kockázatát. Vagy potenciálisan végzetes tromboembóliás esemény. A genetikai variáció az egy nukleotid polimorfizmusokon (SNP) keresztül jelentősen hozzájárul ehhez a változékonysághoz. Az eddig érintett gének a máj citokróm 2C9-et (CYP2C9) kódoló gének, és a K-vitamin-ciklus egyik kulcsfontosságú enziméhez a K-vitamin epoxid-reduktázhoz (VKORC1) és e gének bizonyos polimorfizmusainak hordozóihoz jelentősen csökkentett antikoagulánsok szükségesek. A CYP2C9 és a VKORC1 genetikai variációja ezért potenciálisan érdekelt a klinikai gyakorlatban, mivel integrálása a predikciós algoritmusokba lehetővé teheti a hatékony antikoaguláció gyors elérését, miközben minimalizálja a vérzés kockázatát.
Bevezetés
A K-vitamin-antagonisták (AVK, acenocoumarol (Sintrom), warfarin (Warfarin) és phenprocoumon (Marcoumar)) érzékenységének egyéni változékonysága nagy. Így a VKA-követelmények betegenként eltérhetnek tíz nagyságrendtől ugyanazon cél Nemzetközi Normalizált Arány (INR) esetében. 1 A kezelés kezdetekor a felírandó adag bizonytalansága az INR-értékek szigorú ellenőrzését jelenti, néha hosszú időtartamot a célértékek elérése előtt, és vérzés kockázatát, vagy esetleg halálos tromboembóliát okozhat. . 2 Az életkor, a testfelület, a májfunkció, a gyógyszerkölcsönhatások és a K-vitamin étrendi bevitele csak részben magyarázza a VKA iránti érzékenység különbségeit. 3,4 Egy másik alapvető, de gyakran fel nem ismert tényező a genetikai variáció, főleg két gén révén, az egyik a máj citokróm 2C9-jét (CYP 2C9), a másik a d alegységet kódolja. ).
Az avk metabolizmusa és hatásmechanizmusa
Lenyelés után az AVK-k gyorsan felszívódnak és nagy a biológiai hozzáférhetőségük. 1 Ezután metabolizálódik a máj citokróm rendszerében, főként a CYP2C9 által, másodsorban pedig a CYP1A2 (warfarin és acenocoumarol), 2C19 (warfarin és acenocoumarol) és 3A4 (warfarin és fenprocoumon) révén. A kiválasztás elsősorban inaktív metabolitokként történik a vizeletben és a székletben. A eliminációs felezési idő az anyagtól függően nagyban változik: becslések szerint acenokumarol esetében 6-7 óra, warfarin esetében 35-58 óra, fenprokumon esetén 110-125 óra.
Az AVK-k antikoaguláns hatását a VKORC1 gátlásával érik el. 5,6 A K-vitamin redukált formában és a gamma-glutamil-karboxilázzal együttműködve lehetővé teszi a II, VII, IX és X koagulációs faktor, valamint a C és S fehérjék aktiválódását. Ezt a reakciót a vitamin oxidációja kíséri K (1. ábra). Annak érdekében, hogy újra felhasználható legyen, és így folytatható legyen a koagulációs faktorok aktiválási ciklusa, az oxidált K-vitamint vissza kell alakítani redukált formájába. Ezt a szerepet a VKORC1 látja el. A VKORC1 AVK-k általi blokkolása ezért kevesebb K-vitamint eredményez redukált formájában és az aktív koagulációs faktorok csökkent mennyiségéhez vezet. Két ritka genetikai betegségben szenvedő családok vizsgálata, a K-vitamintól függő tényezők együttes hiánya és a kumarinokkal szembeni rezisztencia szindróma lehetővé tette a VKORC1 gén elhelyezkedését a 16. kromoszómán. 7 Utána bebizonyosodott, hogy ez a gén is részt vesz az általános populációban az AVK-k iránti érzékenység különbségeiben.