Örökletes retinitis pigmentosa gyógyszerek génterápiája
Jean-Baptiste Ducloyer 1, 2 *, Guylène Le Meur 1, 2, Thérèse Cronin 2, Oumeya Adjali 2 és Michel Weber 1, 2
1 Nantesi Egyetemi Kórház Központ, Nantes Egyetem, szemészeti osztály, 1 hely Alexis Ricordeau, 44093 Nantes, Franciaország
2 Inserm UMR 1089, transzlációs génterápia genetikai betegségek esetén, IRS 2 - Nantes Biotech, 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes, Franciaország
A retinitis pigmentosa vagy az örökletes retina disztrófiák megvakítják a genetikai eredetű degeneratív betegségeket. A génterápia egy lendületes forradalmi megközelítés, amely utat nyit az eddig gyógyíthatatlan betegségek kezelésében. A Luxturna® génterápiát az FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) és az EMA (Európai GyógyszerügynökségEz a bizonyított hatékonyságú kezelés a veleszületett Leber amaurosisban vagy retinopathia pigmentosa-ban szenvedő betegek számára készült, amelyek a gén bi-allélos mutációjához kapcsolódnak. RPE65, sokkal több kérdést hoz, mint választ. Ebben az áttekintésben bemutatjuk a jelenlegi fejleményeket, majd a legyőzendő technológiai, gazdasági és etikai kihívásokat annak érdekében, hogy a génterápia javítsa orvosi gyakorlatainkat.
A retinitis pigmentosa a leggyakoribb vakító örökletes retina dystrophia. A génterápia egy virágzó forradalmi megközelítés, amely utat nyit a korábban gyógyíthatatlan betegségek kezelésében. 2017 és 2018 végén a Luxturna ® génterápia forgalomba hozatali engedélyt kapott az FDA-tól (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság) és az EMA-tól (Európai Gyógyszerügynökség). Ez a kezelés bizonyított hatékonysággal azoknak a betegek számára áll rendelkezésre, akiknél Leber veleszületett amaurosis és retinitis pigmentosa kapcsolódik az RPE 65 gén bi-allél mutációihoz. Ebben a cikkben bemutatjuk a retinitis pigmentosa génterápiájának jelenlegi előrelépéseit, és megvitatjuk a génterápia legyőzhető technológiai, gazdasági és etikai kihívásait az orvosi gyakorlatok javítása érdekében.
A cikk a Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0) által meghatározott feltételek mellett jelent meg, amely korlátozások nélkül engedélyezi a felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen adathordozón, az eredeti kiadvány helyes hivatkozása esetén.
A retina a szeme hátulját bélelő szenzorneurális szövet. A fényjel elektromos jellé alakítása egy összetett folyamat, amely a retina sejtjeinek sok típusát foglalja magában. (1.ábra). A fényáram által aktivált fotoreceptor vizuális információt továbbít a bipoláris sejteknek, amelyek befogadják a jelet, mielőtt továbbadnák azokat a ganglion sejteknek, amelyek axonjai alkotják a látóideget. Kétféle fotoreceptor létezik együtt: a szemfenéken szétszórt rudak perifériás látást biztosítanak. Aktiválási küszöbük lehetővé teszi a látást gyenge fényben; a makulába koncentrált kúpok látásélességet, sztereoszkópiát és színlátást biztosítanak. A fotoreceptorok és az érhártya között elhelyezkedő pigment hám (PE) egysejtű réteg, szoros kapcsolatban áll a fotoreceptorok külső szegmenseivel keresztül mikrovillusuk. A PE szerepet játszik a vér-retina gátban, a fotoreceptorok táplálkozásában és regenerálásában, valamint a 11-cisz retina 1 megújulásában (a vizuális ciklus lényeges szakasza).
A retina felépítése konfokális mikroszkópiában. RPE: pigment hám; POS: a fotoreceptorok külső szegmense; PR: fotoreceptorok sejttestei; HC: vízszintes sejtek; BP: bipoláris sejtek; AC: amakrin sejtek; GC: ganglion sejtek.
Retinitis pigmentosa
A génterápia alapelvei
A szem, ideális célszerv a génterápia számára
Kis méretű, a szem nagy koncentrációjú, kis térfogatban leadott vektorokkal kezelhető. A vér és a retina gátja által a test többi részétől elzárva a szem immunválságos szerv, amely korlátozza a vektor terjedését és az általa kiváltott immunreakciót. Post-mitotikus sejtekből áll (azaz. nem osztódik), a retina lehetővé teszi a gén hosszú távú expresszióját a véletlen mutagén integráció veszélye nélkül sejtosztódás esetén [4] (→).
(→) Lásd A. Rossi és A. Salvetti összefoglalását, Kisasszony n ° 2, 2016. február, 167. oldal
A környező közegek átláthatósága hozzáférhetővé teszi a retinát több funkcionális vizsgálat és nem invazív képalkotás számára, és lehetővé teszi a transzdukált gén terjesztésének és aktivitásának ellenőrzését. Az RP kétoldalú és viszonylag szimmetrikus részvétele lehetővé teszi, hogy csak az egyik szemet kezeljük, és összehasonlítsuk a másik szemével, amely ezután kontrollként szolgál. A retina sebészeti úton könnyen hozzáférhető intravitrealis vagy szubretinális úton (2. ábra). A 6-os vitrectomia révén végzett szubretinális injekció kockázatos műtéti eljárás. Jelenleg azonban előnyösebb az intravitrealis úton, mert a terápiás gén transzdukciója ott sokkal hatékonyabb [5]. Ha a terápiás gén hozzájárulása megtörténhet ex vivo, (a páciens sejtjeit eltávolítják, módosítják in vitro, majd visszavezetik a célszervbe), a stratégia in vivo (a gén injekciója közvetlenül a célszervbe) a szemészetben előnyös.
A vektor injektálási módjai: szubretinális vagy intravitrealis.
Az ideális vektor
A célsejt eléréséhez a terápiás génhez vivőanyagra van szükség: a vektorra. Szintetikus, nem vírusos vektorok könnyen előállíthatók. Nagy DNS-szekvenciákat hordozhatnak, és a patogenitás kockázata csekély. Sajnos hatékonyságuk in vivo továbbra is gyenge [6] (→).
(→) Lásd H. Khabou és D. Dalkara műszaki dokumentációját, Kisasszony n ° 5, 2015. május, 529. oldal
Az állatmodellek érdeklődése és korlátai
Az állati modellek használata előfeltétel, elérhetőségüktől függően. Vad vagy mutált állatmodellek állnak rendelkezésre az RP-ért felelős számos mutáció számára. A patkányokat és az egereket gyakorlati és pénzügyi okokból első sorban széles körben használják. Sajnos az alacsony kúp-rúd arány, a makula hiánya és a transzdukcióbeli különbségek korlátozzák e modellek relevanciáját. Nagyméretű állatok, például kutyák és különösen nem főemlősök használata szükséges a kezelés hatékonyságának és biztonságosságának megerősítéséhez, mielőtt emberen elvégzik a klinikai vizsgálatokat.