Orvostudomány Klinikai endokrinológia és cukorbetegség Szakértői vélemény a
Klinikai gyógyszer
Endokrinológia és cukorbetegség
A Francia Endokrinológiai Társaság konszenzusa az új rákellenes terápiák endokrin mellékhatásairól
Összegzés
Magazinok
Szintézis
Cikkek
- Bevezetés*
- Szakértői vélemény az endokrin toxicitásokról: óvintézkedések az immunterápia alatt végzett hormonvizsgálatok elvégzése és értelmezése során *
- Szakértői tanácsok az immunterápia pajzsmirigy szövődményeivel kapcsolatban *
- Szakértői vélemény az immunterápia mellékvese szövődményeiről *
- Szakértői vélemény az immunterápiák hipofízis szövődményeiről *
- Szakértői vélemény az új rákellenes terápiák pajzsmirigy-szövődményeiről: tirozin-kináz inhibitorok *
- Szakértői vélemény az immunterápiák metabolikus szövődményeiről *
- Szakértői vélemény a tirozin-kináz inhibitorok metabolikus szövődményeiről *
- Szakértői vélemény az mTOR-gátlók metabolikus szövődményeiről
- Az új rákterápiák endokrin mellékhatásai: átfogó monitorozás és következtetések *
Klinikai esetek
Szakértői vélemény az mtor inhibitorok metabolikus szövődményeiről
Ez a cikk az alábbi cikk angol nyelvű változata, amely angol nyelven jelent meg az Annales d´Endocrinologie: Ann Endocrinol (Párizs) c. 2018. augusztus 22. pii: S0003-4266 (18) 31188-0. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.010. [Epub a nyomtatás előtt]
összefoglaló
Az mTOR-gátlók által kiváltott hiperglikémia és cukorbetegség
Járványtan
Fiziopatológiai mechanizmusok
Az mTORi hatása a szénhidrát anyagcserére
Az molekuláris mechanizmusok, amelyek összekapcsolják az mTOR gátlását a glükóz anyagcsere-rendellenességek előfordulásával, összetettek és tökéletlenül értettek. Megmagyarázhatatlan eltérések vannak az állatokon végzett preklinikai in vitro és in vivo vizsgálatok, valamint az embereken végzett II. És III. Fázisú vizsgálatok adatai között. Mivel az mTORC1 krónikus aktiválása inzulinrezisztenciát eredményez, az mTOR út krónikus gátlása várhatóan javítja a szénhidrát homeosztázist. Az mTORi alkalmazása azonban elősegíti a hiperglikémiát (1. ábra). Laplante és Sabatini [12] azt sugallták, hogy az mTORi „Janus” hatást fejtett ki a szénhidrát anyagcserére egy U-görbe nyomán, amelyben a túl kevés vagy túl sok aktivitás káros anyagcsere-hatással bír. A rapamicin elősegíti a diabetes mellitus kialakulását az inzulin szekréciójának károsodása és a súlyos inzulinrezisztencia kombinációjával számos rágcsáló modellben [20, 21].
mTORi és inzulinrezisztencia
A diabéteszes egerek modelljében a rapamicinnel végzett kezelés az inzulinérzékenység csökkenését eredményezte, párhuzamosan az Akt foszforiláció csökkenésével és a glikogén-szintáz kináz 3b (GSK3) aktivitásának növekedésével a glikogénszintézis csökkenésének eredetében [20], és a Jun N-terminális kináz 2/3 (JNK2/3) és a JNK1 foszforilációjának növekedése. Kimutatták, hogy a rapamicin-kezelés megzavarja az mTORC2 komplexet és megszünteti a PI3Kinase-Akt gátló hatását a máj glükoneogenezisére [22].
A rapamicinnel kezelt humán adipocitákban a glükózfelvétel csökkenését mutatták ki az intracelluláris inzulinjelátviteli út megváltozása miatt [23]. Testszinten a kalcineurin-gátlók szirolimussal történő helyettesítése az inzulinrezisztencia romlását idézi elő, amely a kompenzáló inzulinszekréció megváltozásával jár, elősegítve ezzel a cukorbetegség kialakulását [24].
mTORi és inzulin szekréció
Az mTOR gátlása által kiváltott hiperglikémia az inzulin szekréciójának csökkenésével is összefügg. Számos tanulmány kimutatta, hogy az mTOR gátlása csökkenti a p-sejtek inzulinszekrécióját [17]. Az mTOR gátlása a rapamicinnel 33% -kal csökkenti a glükóz által kiváltott inzulinszekréciót és 50% -kal csökkenti a β-sejtek tömegét, növelve azok apoptózisát [20]. Az mTORi "jótékony" hiperglikémiás hatását olyan betegeknél igazolták, akik refrakter hipoglikémiában szenvedő memTORi ízléses inzulinómákban szenvedtek, és akiknél csökkent a hipoglikémia intenzitása és gyakorisága [25].
Klinikai és biológiai diagnózis
Az irodalomban nincs tüneti specifitás a hiperglikémia kialakulásában, és nincs olyan klinikai profil sem, amely elősegítené a hiperglikémia kialakulását. A diabetes mellitus laboratóriumi diagnózisa a szokásos kritériumokon alapul, nevezetesen két éhomi vércukorszint felett, amely meghaladja a 126 mg/dl (7,0 mmol/L) értéket, vagy a véletlenszerű vércukorszint 200 mg/dl-nél nagyobb, és a hyperglykaemia jelei társulnak.
R1: 9A cukorbetegség diagnózisa az mTORi alatt két éhomi vércukorszint megfigyelésén alapul, amelyek meghaladják a 126 mg/dl (7,0 mmol/L) értéket, vagy egy véletlenszerű 200 mg/dl feletti vércukorszintet, amely hiperglikémia jeleivel társul.
Kezelés
(2 szakértői vélemény [26, 27] alapján) (2. ábra)
A daganatos prognózis, valamint az alultápláltság vagy az alultápláltság kockázata megköveteli az étrendi tilalmak korlátozásának tudatát. Az a fizikai aktivitás, amely a neoplasztikus kontextusban megmutatta előnyeit, a beteg lehetőségeihez igazodik. Farmakológiailag a metformin az első vonalbeli kezelés, tekintettel az mTORi patofiziológiájára. Javasoljuk, hogy a metforminnal való kezelést az ellenjavallatok tiszteletben tartásával kezdjék el, amint a cukorbetegség diagnosztizálják. Ha a metforminnal önmagában nem kielégítő a glikémiás kontroll, akkor a kábítószer-stratégiát a francia anyanyelvű cukorbetegség közelmúltbeli álláspontjában bemutatott stratégiának kell tekinteni, miközben összhangban marad a HbA1c célkitűzéssel (lásd alább) [28].