PCSK9 inhibitorok - Swiss Medical Journal
összefoglaló
Bevezetés
A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) voltak a vezető halálokok 2012-ben világszerte: 17,5 millió ember halt meg CVD-ben, köztük 7,4 millió ischaemiás szívbetegség és 6,7 millió stroke. A kardiovaszkuláris mortalitás még inkább elterjedt a közepes és magas jövedelmű országokban. 1 Ez a szám a becslések szerint 2030-ra 23,3 millióra nő, és továbbra is a CVD marad a fő halálok. 2 A hiperkoleszterinémia az ateroszklerózis fő okozó kockázati tényezője, amelynek kialakulása a CVD fő oka. Az LDL-koleszterin (LDL-C) csökkentése csökkent kardiovaszkuláris kockázatot eredményez, és ez a koszorúér-betegség (CD) gyógyszeres kezelésének elsődleges célja. Az elmúlt években az LDL-C célértékek (3 és 4) fokozatos csökkenését tapasztaltuk, figyelembe véve az LDL-C szint csökkenése és a kardiovaszkuláris események csökkenése közötti lineáris és következetes kapcsolatot. nagy, randomizált klinikai vizsgálatok. Az alábbiakban bemutatunk néhány példát.
A TNT-vizsgálatban 10 000 beteg vett részt az LDL-C legalacsonyabb kvintilisében (5 Ezeket az eredményeket megerősítette az akut koszorúér-szindrómában szenvedő alanyokban végzett PROVE-IT/TIMI-22 vizsgálat is. Azok a betegek, akik LDL-C-értéket értek el 6,7
A JUPITER, placebo-kontrollos vizsgálatban (n = 16 304) a rosuvastatint szedő betegeket két csoportra osztották: az egyik LDL-C 1,29 mmol/l volt. Azok, akik elérték az LDL-C 8 értéket. A fent említett vizsgálatok a koleszterinkezeléssel foglalkozó kísérleti szakemberek (CTT) meta-elemzésének részét képezték, amelybe 170 000 beteg vett részt (összesen 26 klinikai vizsgálat)., revaszkularizációk és iszkémiás stroke) az LDL-C 1 mmol/l-es csökkenése esetén egy év alatt. A küszöb vagy a fennsík hiánya az LDL-C szint és a CV kockázat csökkentése között azt sugallja, hogy az LDL-C további 1,4-1,8 mmol/l-t meghaladó csökkenése további előnyökkel járhat a kardiovaszkuláris események csökkentésében. 10.
Családi hiperkoleszterinémia és sztatinok
PCSK9 gátlás
Az LD receptorok működése és életciklusa
(13. hivatkozástól, engedéllyel).
A PCSK9 szerepe az LDL receptor expressziójának szabályozásában
(13. hivatkozástól, engedéllyel).
Egyes tanulmányok szerint a sztatinok növelhetik a PCSK9 szintjét. 16,17 Ez a növekedés a PCSK9 endogén létezésének tudható be, amelyről feltételezik, hogy részt vesz a szervezetben az LDL-C receptor újrafeldolgozásának/expressziójának modulációs mechanizmusában a hepatociták membránján. Mivel a sztatinok a HMG-CoA reduktáz gátlásával növelik az LDL-C receptorok számát a májsejtek membránján, a PCSK9 szintje arányosan növekszik az LDL-C receptorok számának szabályozása érdekében. 18 Ez a jelenség valószínűleg hozzájárul a sztatinok hatékonyságának korlátozásához a koleszterinszint csökkentésében.
Az alirocumab, az evolocumab és a bococizumab monoklonális (anti-PCSK9) antitest, amelyet három gyógyszergyár gyárt. Ezek a termékek sikeresen befejezték a preklinikai és klinikai fázisú vizsgálatokat, és jelenleg a III. Fázisú vizsgálatok során nagyobb léptékben tesztelik őket.
Az ODYSSEY programon kívül a PROFICIO program az evolokumabbal még mindig folyamatban van. A bococizumabot tartalmazó SPIRE 1 és 2 programokat mellékhatások miatt leállították. Ezekben a programokban a multicentrikus vizsgálatok a következők: FOURIER 27 500, evolokumabbal kezelt betegnél és ODYSSEY OUTCOME 22 500 alirocumabbal kezelt betegnél. Magas és nagyon magas kardiovaszkuláris rizikóban szenvedő betegeknél végzik el, amelyeket úgy határoznak meg, mint a szívizominfarktus előfordulását (az előző évben) másodlagos megelőzésként, vagy olyan betegeknél, akiknél az ischaemiás vagy vaszkuláris koszorúér-betegség kockázati tényezői kombinálódnak. Ezek a 2013–2014-ben elindított programok jelenleg folyamatban vannak, és az első eredmények 2017-re várhatók. Ezek egy fő hatékonysági végpontot fognak értékelni (összetett, beleértve a CV-halálozást, a nem halálos szívizominfarktusot, a halálos vagy nem halálos stroke-ot, az angina instabil kórházi kezelést igénylő), az anti-PCSK9 antitestekkel kezelt csoportban az események csökkenésének hipotézise a kontroll csoporthoz képest (tolerált dózisú sztatin).
Itt röviden felidézzük az OSLER 1 és 2 vizsgálatok nemrégiben közzétett eredményeit (kiterjesztési vizsgálatok olyan betegek számára, akik már befejezték a 2. és 3. fázisú vizsgálatokat): 4465 beteg randomizált 2: 1 arányban, hogy hetente kétszer 140 mg evolokumabot vagy 450 mg havonta egyszer a szokásos terápián felül, összehasonlítva a szokásos terápiával különböző klinikai jellemzőkkel rendelkező betegeknél. A medián követés 11,1 hónap volt. Az összes összetett végpont előfordulása egy év után a standard terápia 2,18% -áról 0,95% -ra csökkent az evolocumab csoportban (p = 0,003, feltáró elemzés). 21