Régi gyógyszerek, új felhasználások
Régi gyógyszerek, új javallatok
Első közzététele: 2018. április 4
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/FARM.180.1.2018.1560
Absztrakt
A patológiák gyors fejlődése, valamint a viszonylag rövid idő alatt történő megoldások keresésének szükségessége egyre többféle módszerre irányította a kutatást. Az ismert gyógyszer alkalmazása más terápiás javallatra olyan módszer, amelynek számos előnye van. Egy olyan molekula használata, amelyről már rendelkezésre állnak adatok, sokkal könnyebb, mint egy új molekula fejlesztése a semmiből. Az anyagi erőforrások költsége alacsonyabb, és a páciens és az orvos megfelel egy ismert, új javallatra alkalmazott gyógyszernek, lényegesen magasabb, mint az új gyógyszer alkalmazásának megfelelősége.
Összegzés
A patológiák gyors fejlődése, valamint a megoldások viszonylagos rövid időn belüli felfedezésének szükségessége egyre többféle módszerhez vezette a kutatásokat. A "repurposing" vizsgálatok, azaz egy már ismert anyag újabb terápiás indikációjának megtalálása olyan módszer, amelynek nyilvánvaló előnyei vannak: egy olyan molekula használata, amelyre már vannak adatok, sokkal könnyebb, mint új molekula kifejlesztése a semmiből; Az anyagi erőforrásokba történő befektetések alacsonyabbak, és a betegek, de az ismert anyaggal kezelt orvosok is jobban megfelelnek az új anyagok használatához képest.
Az új, biológiailag aktív molekulák felfedezése lassú és költséges folyamat, amelynek figyelembe kell vennie a vizsgálatok kezdetén már terápiában lévő gyógyszereket, és a lehető legnagyobb mértékben meg kell előznie a piac fejlődését az új gyógyszer kifejlesztéséhez szükséges időszakban. Az előrejelzéseknek ki kell terjedniük a lakosság egészségi állapotának általános alakulására, a betegségek gyakoriságával mérve, incidenciával és prevalenciával kifejezve. Gyakori példa a mikrobiális rezisztencia - egyre több baktérium törzs válik immunissá a rendelkezésre álló terápiás arzenállal szemben, és az orvosoknak elfogyhat a gyógyszerük. Ezenkívül a gyógyszeripar növekvő biztonsági színvonala miatt egyes gyógyszereket évente kivonnak a használatból, pedig már régóta használják őket. Az előny-kockázat egyensúly folyamatos értékelése kumulatív farmakoepidemiológiai vizsgálatokkal a jövőben számos más hatóanyag elhagyásához vezethet. Egy bizonyos állapotra rendelkezésre álló terápiás arzenál elemzése gyakran feltárja a megfelelő megoldás hiányát. Sajnos az új molekuláris egységek megtalálása, amelyek megoldásokat kínálnak, hosszú, nehéz és költséges folyamat.
Ebben az összefüggésben, mint sok más területen, az újrahasznosítás gondolata is egyre inkább életmentő megoldásként merül fel. Az elv egyszerű: a más betegségeknél alkalmazott gyógyszerek újrafeltalálása azáltal, hogy új felhasználásokat fedeznek fel olyan betegségekben, amelyekre nincs más megoldás. Az előny nyilvánvaló, és sokéves klinikai tapasztalatból és a kutatók rendelkezésére álló sok adatból áll, összehasonlítva egy új molekula fejlesztésével a semmiből. Nem ritkán a korábban elhagyott anyagok teljesen más kezelésekre térnek vissza a kezeléshez, mint azok, amelyekre eredetileg tervezték őket.
Fejlesztési stratégiává átalakult esemény
Az ilyen módon megnyílt anyag a talidomid, amelyet 1957-ben hoztak forgalomba Contergan néven, álmatlanságra utaló jelzéssel, majd antidepresszánsként, és az ellenjavallat negatívan az antiemetikum volt. Nyugat-Németországban OTC-ként forgalmazzák, és az akkor született gyermekeknél több mint 5000 végtagi rendellenességet okozott. A talidomid terhesség alatti hányinger kezelésében való alkalmazása és a teratogén hatások közötti kapcsolatot Frances Oldham Kelsey hozta létre, aki nem volt hajlandó jóváhagyni a gyógyszert az Egyesült Államokban, mert kétségei voltak a gyógyszer biztonságosságával kapcsolatban. A gyógyszerészeti történelemben hagyott fekete folt ellenére ez az anyag jogalkotási szempontból nagyban befolyásolta a kutatást, és sokkal szigorúbb vizsgálati protokollokat vezetett be az anyagok számára, beleértve a teratogén hatásokat is.
A talidomid esete sok szempontból különleges volt, de az biztos, hogy megváltoztatta a kutatók véleményét a már létező anyagok arzenáljáról. A "repurposing" vizsgálatok, vagyis egy már ismert anyag újabb terápiás javallatának megtalálása felkeltette a gyógyszergyártók figyelmét, amelyek kiterjedtek a már használt anyagokra is. Kétféle kutatási stílus figyelhető meg: az egyik a terápiás célpontra, a másik az anyagra összpontosított, végül az eredmények kereszteződtek. Hozzáadhatunk ide egy harmadik kategóriát, amikor véletlenül kiderül az új indikáció. Nem ritkán a történelem megmutatta, hogy ez a kutatási forma több haszonnal járhat, mint összetett és bonyolult tanulmányok.
I. A betegségekre összpontosító tanulmányok
I.1. Trópusi betegségek
Az újraterjesztési stratégiát sok olyan trópusi betegségben kipróbálták, amelyek gyakran nem rendelkeznek etiológiai kezeléssel, ennek a választásnak fontos oka a gazdasági. Mivel ezek a betegségek főként a szegény országokban fordulnak elő, a gyógyszergyárak alig érdeklődnek a terápiás megoldások kifejlesztése iránt az ilyen állapotokra.
I.1.a. Dengue-láz
I.1.b. malária
Az anopheles szúnyog által továbbított trópusi fertőző betegség, a malária a trópusi és szubtrópusi régiók országait érinti. 2016-ban becslések szerint 216 millió malária esetet becsültek meg, körülbelül 500 000 halálesettel (4). Mivel ennek a betegségnek még nincs vakcinája, és a már alkalmazott gyógyszerek, például az artemisinin vagy a hidroxi-klórokin ellen a paraziták rezisztenciát váltottak ki, más anyagokat kell találni. A malária kezelése mindig is problémát jelentett a kutatók számára, a megoldások korlátozottak, gyakran hatástalanok vagy nehezen viselhetők a betegek számára. Nem csoda, hogy ebben az esetben intenzíven tanulmányozzák az újrateremtő stratégiát. Az antibiotikumokat, például a doxiciklint, a tetraciklint vagy a klindamicint azonosították, és a gyorsan ható maláriaellenes szerrel társított malária kezelésében használják. A daganatellenes gyógyszerek széles csoportjában más megoldásokat is azonosítottak, és a klinikai vizsgálatok várhatóan megerősítik az elvárásokat.
I.1.c. Álomkór
Az afrikai trypanosomiasis - vagy alvási betegség - egy másik vektor által terjedő parazita betegség, amelynek korlátozott terápiás megoldásai vannak. A Trypanosoma brucei faj parazitája okozza, és évente körülbelül 50 000 embert érint. Noha a vektorok kizárólag Afrikában vannak jelen, az európai lakosságot veszély fenyegeti az afrikai kontinensen zajló egzotikus utazások és nyaralások során. Az eflornitint eredetileg daganatellenes szerként fejlesztették ki, és két újrafelhasználási folyamaton ment keresztül: először a hirsutizmus kezelésében, másodszor pedig az alvási betegségben bizonyult hasznosnak (5) .
I.2. rák
Ha megnézzük a klinikailag jóváhagyott és klinikailag alkalmazott hatóanyagok viszonylag nagy számát, arra a következtetésre juthatunk, hogy ennek a betegségnek megfelelő terápiás arzenálja van. Sajnos a valóság teljesen más. Ez azért van, mert a legtöbb daganatellenes gyógyszer nagyon sokféle mellékhatással jár együtt, másodsorban azért, mert amit általánosságban ráknak nevezünk, az morfológiailag, szöveti, sejtes és molekuláris betegségek lenyűgöző mennyisége. Sok esetben a rákellenes gyógyszer hasznossága csak néhány tumortípusra korlátozódik.
Ebben a helyzetben a gazdasági megfontolások teljesen eltérnek a trópusi betegségekben szenvedőktől. E patológia terjedése nem veszi figyelembe az életkort, a társadalmi státuszt, a gazdaságot vagy a földrajzi elhelyezkedést. Jelenleg ez az egyik vezető halálok a világon, a világ népességének körülbelül 16% -a hal meg rákban (6). Ennek eredményeként a gyógyszergyárak minden lehetséges módszert alkalmaznak a hatékony megoldások megtalálásához. Számtalan anyagot teszteltek rákellenes hatás szempontjából.
A rákpótló stratégia egyik első sikeres példája az aminoglutetimid volt. Véletlenül vagy sem, az aminoglutetimid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, és görcsoldóként használják az 1960-as évek elején. 1966-ban számos mellékvese-elégtelenségről számoltak be, ami a terápiától való elhagyásához vezetett, de nem sokáig. 1967-ben kiderült, hogy gátolja az aromatázt, egy enzimet, amely részt vesz az ösztrogén hormonok szintézisében. Így visszatér a klinikára, de daganatellenes szerként hormonfüggő emlőrákban és a hiperkortikizmus kezelésében.
Az 1960-as évek elején az orvosok diszulfirammal kezelték az emlőrákos betegeket csontáttétekkel, hogy visszatartsák az alkoholfogyasztástól. Mindenki meglepetésére kimutatták, hogy a diszulfiram erős daganatellenes szer. Sajnos a vizsgálatokat felhagyták, de a klinikai kutatásokat a közelmúltban folytatták, miután jobban megértették a hatásmechanizmust.
Az ilyen típusú tanulmányok folytatódtak, és a rák megelőzésében kifejtett jótékony hatások kimutatták az eredetileg termékenységi gyógyszerként bevezetett szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat - a tamoxifent is. 1998 óta engedélyezték az emlőrák kiújulásának elleni gyógyszerként. Strukturális analógot, a raloxifént vezették be a csontritkulás kezelésére szolgáló terápiába, és 2007-ben engedélyezték az emlőrák megelőzésére posztmenopauzás nőknél. Az aszpirinnek rákmegelőzési hatása is van, a gyulladásos folyamat olyan rákokkal társul, mint a vastagbél, a nyelőcső, a gyomor, az epe vagy az emlő, és megfigyelési tanulmányok arra a következtetésre jutottak, hogy az aszpirin rendszeres használata csökkentette ezen rákok előfordulását.
Ami a rák kezelésére szolgáló új gyógyszerek felfedezését illeti, a lista folyamatosan bővül, egyenesen arányos a kutatás mennyiségével.
A tesztelt gyógyszerek osztályai közül megemlítjük: antipszichotikumok (a klórpromazin gátolja a daganatok növekedését májrákban, gliomában, melanomában és leukémiában), antimikrobiális szerek (artemizinszármazékok, mebendazol, intrakonazol), vírusellenes szerek (ritonavir és mások) fokozott daganatellenes hatás), NSAID-ok (in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az ibuprofen, a naproxen és a diklofenak apoptózis induktorként hat és csökkenti a sejtek proliferációját) (7), valproinsav (leukémiában és szilárd daganatokban javallatokkal), az antiepileptikumok kivételével), a sztatinok (a HMG-CoA reduktáz gátlásának következményei lehetnek a prosztatarákra és a leukémiára), de az akut leukémia esetén alkalmazott metotrexát kiterjesztheti mellrák, Hodgkin-limfóma és osteosarcoma (8) .
I.3. Neurodegeneratív betegségek
A neurodegeneratív betegségeket progresszív neuronális diszfunkció jellemzi, különféle funkcionális rendellenességek kíséretében, különböző arányban befolyásolva kognitív képességeket, memóriát, személyiséget vagy mozgás- és koordinációs képességet. A leggyakoribb neurodegeneratív betegségek a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór. Bár számos előrelépés javította a betegek életminőségét, nagyon kevés terápiás megoldás áll rendelkezésre az idegsejtek pusztulásának megállítására.
A nilotinib a Bcr-Abl tirozin-kináz szelektív inhibitora, amelyet krónikus myeloid leukémia kezelésére terveztek és használtak. A közelmúltban kiderült, hogy kis adagokban képes megállítani a Parkinson-kór kialakulását és enyhíteni annak tüneteit. A gyógyszert klinikailag is vizsgálják más neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór, Huntington-féle demencia és amilotróf szklerózis esetén.
A minociklin, a doxiciklinhez hasonló tetraciklusos antibiotikum, neuroprotektív hatásokat mutatott és gátolta a myoglialis aktivációt Alzheimer-kórban. Az eredetileg epilepszia elleni gyógyszerként használt valproinsav kiterjesztette bipoláris rendellenességekben, neuropátiás fájdalmak kezelésében és újabban Alzheimer-kórban történő alkalmazását azáltal, hogy gátolta a gyulladáscsökkentő citokinek termelését. Számos vérnyomáscsökkentő gyógyszer hasznosnak bizonyult az Alzheimer-kór kezelésében, a legígéretesebbek a β-blokkoló karvedilol és a kalciumcsatorna blokkoló, a nilvadipin.
II. Gyógyszerközpontú vizsgálatok - a metformin esete
A 2-es típusú cukorbetegségben fellelhető inzulinrezisztencia policisztás petefészek-szindrómában is előfordul, a klinikai képet anovuláció, meddőség, hiperandrogenizmus egészíti ki, szabálytalan menstruációs ciklusok, hirsutizmus és pattanások klinikai megnyilvánulásaival. A metformin off-label alkalmazását a policisztás petefészek-szindróma kezelésében, de az ovuláció induktorként is számos klinikai tanulmány alátámasztja, amelyek megerősítették annak hatékonyságát (16) .
A 2000-es évek elején végzett epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a metforminnal kezelt diabéteszes betegeknél jelentősen csökken a rák kockázata, összehasonlítva más antidiabetikumokkal kezelt betegekkel (17). Ezzel kezdődött az intenzív preklinikai és klinikai kutatás a metformin rákra gyakorolt hatásairól. Ennek a gyógyszernek az onkológiai betegségekben kifejtett hatásai két kategóriába sorolhatók: közvetlen és közvetett hatások. A közvetlenek az 5'-adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivációjának köszönhetőek, amely enzimnek fontos szerepe van a sejtenergia homeosztázisának fenntartásában, a közvetettek pedig a vércukorszint és az inzulinszint csökkenésének köszönhetők.
A metformin alkalmazását neoplazma diagnosztizált cukorbetegségben a terápiára adott kedvező reakcióval és a hepatocelluláris, colorectalis, prosztata, HER2 + emlő, hasnyálmirigy, nyelőcső és végbél rákos megbetegedésekkel járó túléléssel társították (13). .
A metformin mindezen lehetséges felhasználásai közül most az elhízás és az öregedés gátló hatások állnak a középpontban (14), a kutatók abban reménykednek, hogy felfedik a fiatalság elixírjét. Ez a kutatás megerősíti az elmúlt évek trendjét, amelyen keresztül a gyógyszergyárak olyan eszközök kifejlesztésére törekszenek, amelyek javítják az általános életminőséget, nemcsak a különböző betegségek kezelésére.
III. Véletlen felfedezések
Az iproniazidot az izoniazid alternatívájaként vezették be a tuberkulózis kezelésébe, amely a mikolsavszintézis gátlójaként hat. 1958-ban ez lesz az első antidepresszáns gyógyszer, amelyet bevezetnek a terápiába, gátolva a biogén aminok MAO általi lebomlását. Ezt a forradalmi felhasználást a tuberkulózisban szenvedő betegek jóval jobb hangulata eredményezte, összehasonlítva más tuberkulosztatikumokkal.
A propranolol hatékonyságának első eseteit a gyermekkori hemangioma kezelésében 2008-ban jelentették. A propanololt két gyermek kapta szívbetegség miatt. Ezekben az esetekben ennek a β-blokkolónak a hemangioma látható regresszióját mutatta (18) .
Az infantiilis hemangioma a leggyakoribb érrendszeri daganat, amelyet gyermekeknél találnak. Előfordulásuk 4% és 10% között van. Az infantilis hemangiómát a proliferáció olyan fázisa jellemzi, amelynek során az élet első hónapjaiban gyors növekedésen megy keresztül, gyakran kilenc hónapos korában éri el maximális méretét. Ezt a fázist követi a spontán feloldódás fázisa, amely a gyermek első életévének vége felé kezdődik és addig tarthat, amíg a gyermek el nem éri az 5–10 éves kort (19). .
A hemangiomák patológiáját nem sikerült egyértelműen tisztázni. Tanulmányok azt mutatják, hogy a proliferatív fázisban az angiogén faktorok egyensúlyhiányban szenvednek, ami növeli az érrendszeri endotheliális növekedési faktor és a mátrix metalloproteinázok 2 és 9 értékeit. A regressziós fázisban ezek a tényezők csökkennek, míg az antiangiogén faktorok, köztük az mátrix metalloproteinázok, növekedés (20) .
A legtöbb hemangioma jóindulatú és gyógyszeres kezelés nélkül eltűnik. Vannak olyan esetek, amikor megjelenésük veszélyeztetheti a gyermek életét, vagy maradandó fogyatékossághoz vezethet (elcsúfítás, belső szervek károsodása).
Számos hipotézis vonatkozik a propranolol hatásmechanizmusára a hemangioma patológiájában: vazokonstrikció a hemangioma kapillárisaiban, a VEGF-A faktor, mint növekedési faktor gátlása, növekedési faktor, citokinek lefelé történő szabályozása, proangiogén hatással MMP-2, MMP-9 és IL -6 (18). 2014-ben az EMA európai eljárással jóváhagyta a propranolol belsőleges oldatot (Hemangiol®) a hemangioma kezelésére (21) .
Nem véletlen, de az etiológia és a hatásmechanizmus megfigyelése, összefüggései alapján a metotrexát alkalmazása a méhen kívüli terhességek kezelésében. A metotrexát egy kemoterápiás antimetabolit, amely kötődik a dihidrofolát-reduktázhoz. Ez az enzim részt vesz a purin nukleotidok szintézisében, így befolyásolja a sinDNS szintézisét és ezáltal a sejtek szaporodását. A metotrexátot leukémiák, limfómák és karcinómák kezelésére használják. Autoimmun betegségek, pikkelysömör és rheumatoid arthritis kezelésében alkalmazott immunszuppresszív hatásra is alkalmazzák.
Az új terápiás megoldások megtalálása egyre nagyobb kihívást jelent abban az összefüggésben, amelyben a betegségek és kórokozók evolúciója gyorsabb ütemű, mint a kezelések felfedezésének evolúciója, amelyhez hozzáadjuk a gyógyszer fejlesztésére vonatkozó szigorú előírásokat. Az újraterjesztés gondolatára különös figyelmet fordítottak a szakterület kutatói, az ebben a cikkben felsorolt példák csak egy kis részét jelentik az eddig végzett vizsgálatoknak.
Egy már ismert anyag új, tudományosan megalapozott terápiás javallatát az illetékes hatóságok, de különösen az orvosi világ és a betegek könnyebben elfogadják. Ez a pszichológiai komponens kiegészíti a régi gyógyszerek új felhasználásra való tanulmányozásának előnyeit.