Rheumatoid arthritis, metotrexát és tüdőfibrózis: mi a bizonyíték a Swiss Medical Review-nak

összefoglaló

A tüdőfibrózis a reumás ízületi gyulladás (RA) ízületen kívüli megnyilvánulása, amely az esetek 20-40% -ában fordul elő. A metotrexát (MTX) egy betegségmódosító kezelés, amelyet általában RA-ban alkalmaznak. Egyes tanulmányok javasolják az MTX alkalmazása és a tüdőfibrózis kialakulása közötti összefüggést. Ezenkívül az MTX krónikus alkalmazását összefüggésbe hozták a májcirrhosis kialakulásával. Néhány kísérleti modell javasolta azt a mechanizmust, amellyel az MTX elősegítheti a fibrozáló folyamatot, mivel az MTX "gyulladáscsökkentő" hatásának kulcsmolekulája, az adenozin profibrotikus hatásúnak tűnik. E kísérleti elemek ellenére azonban a klinikai vizsgálatok nem erősítették meg az MTX kórokozó szerepét a tüdőfibrózisban, különösen.

Bevezetés

Míg a tüdőfibrózis a rheumatoid arthritis (RA) egyértelműen megállapított extra-artikuláris megnyilvánulása, ugyanez nem igaz a metotrexáttal (MTX) való összefüggésére. Bár az 1970-es évek óta tartanak tőle, ez a mellékhatás csak körülbelül 20 éve érdekli a kutatócsoportokat. Az MTX egyes gyulladáscsökkentő mechanizmusainak jobb megértése lehetővé tette fiziopatológiai hipotézisek kidolgozását a kezelés lehetséges profibrotikus hatására vonatkozóan. A cikk célja a molekuláris adatok és a klinikai kutatások legújabb megállapításainak áttekintése annak megállapítására, hogy van-e kapcsolat a tüdőfibrózis kialakulása és az MTX szedése között.

A betegség klasszikus lefolyása

A légzőszervek bevonása viszonylag ritkának tűnik, kivéve a cricoarytenoid ízületet érintő károsodást, amely a betegek 75% -ánál fordul elő 5, de klinikai fordítása továbbra is kivételes (hangváltozás, nehézlégzés). A bronchiectasis jelenléte, amelyet az esetek 30% -ában vizualizálnak a CT-vizsgálat, általában tünetmentes. Végül a bronchiolák viszonylag megkíméltnek tűnnek, utóbbiaknak elsősorban a kezeléssel vagy a másodlagos Sjögren-szindróma megjelenésével kapcsolatos szövődményeket kell viselniük. 6.

Parenchyma szinten a reumatoid csomók az esetek 2-4% -ában jelennek meg, a tanulmányoktól függően. Ez utóbbiak könnyebben megtalálhatók azoknál a betegeknél, akiknél már szubkután csomók vagy reumatoid faktorok vannak. Általában a periférián helyezkednek el, lehetnek egy- vagy többszörösek, milliméterek vagy centiméterek. Bár patogenezisük ismeretlen marad, szövettani leírásukat a központi fibrinoid nekrózis zónája jellemzi, amelyet "palisade" mononukleáris sejtek szegélyeznek, és amelyeket maguk is granulációs szövet vesznek körül. Rendszerint tünetmentes és jó prognózis mellett klinikai lefolyásuk változó: ezek a göbök megnövekedhetnek vagy spontán eltűnhetnek, amikor mások más helyeken jelennek meg. Ezért inkább diagnosztikai, mint terápiás kihívást jelentenek, néha biopsziára kényszerítik a szakembert a korai neoplazia kizárása érdekében.

A rostos intersticiális érintettség a betegség jól ismert megnyilvánulása, amelyet 1948 óta írnak le. Bár patogenezise még mindig széles körben vitatott, úgy tűnik, hogy különféle kockázati tényezők merülnek fel, mint például a dohány, a férfi nem, az extra részvétel jelenléte. Ízületek, időtartam és a betegség súlyossága. Előfordulása az alkalmazott diagnosztikai vizsgálattól függően ingadozik: 1% és 12% között van a szokásos radiográfiával (1. ábra), 50% -kal tüdőfunkciókkal és különösen a CO diffúziós kapacitásával, végül akár 80% -kal a Thin-szakaszon CT-vizsgálat klinikailag tüneti betegeknél. 7 Az interstitialis tüdőbetegségnek számos szövettani alapon osztályozott „modellje” létezik, amelyek összefüggésben vannak a CT-n tapasztalt különböző radiológiai mintákkal. Így három fő szempont merül fel:

• A leggyakoribb a szokásos intersticiális tüdőgyulladás (UIP), amely finom perifériás szubpleurális retikulációval társul, méhsejtes elváltozásokkal és vontatási bronchiectasissal.

• Ezután jönnek a nem specifikus intersticiális tüdőgyulladások (NSIP), építészetileg jobban megőrzöttek, a CT-képek főleg őrölt üvegben.

• Végül egy ritkább, szervezett tüdőgyulladás (szerveződő tüdőgyulladás), néha kétoldalú göbös konszolidációkkal.

Tekintettel e különböző radiológiai minták specifitásának hiányára, az anamnesztikus kórelőzmények elengedhetetlenek a diagnózis felállításához, tudván, hogy az esetek több mint 90% -ában az ízületi fájdalom megelőzi a tüdő érintettségét. Klinikai lefolyásuk a lassú progressziótól a fulmináns klinikai állapotig változhat, de prognózisuk továbbra is fenntartott, túlélési arányuk csak 39% öt év alatt, 8 a fertőzéses szövődmények után a reumás ízületi gyulladásban a pulmonalis érintettség második oka. 9.

Metotrexát

A metotrexát egy olyan molekula, amelyet az 1940-es évek végén fedeztek fel. Felépítésében majdnem hasonló a dihidrofolsavhoz, versenyképességgel gátolja a dihidrofolát-reduktázt, a purinbázisok és a pirimidin de novo szintéziséhez szükséges enzimet. Ezen mechanizmus révén az MTX blokkolja a DNS termelését, és a sejtciklus osztódási szakaszában bekövetkező sejtapoptózist indukálja. Ha gyorsan megtalálta a helyét a magas replikációs sebességű betegségekben, például hematológiai rendellenességekben és később a bőr pikkelysömörében, csak az 1980-as évek közepén látta jelzéseit a reumás ízületi gyulladásra a hatékony gyulladáscsökkentő hatás miatt. . Önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva 10 a jelenlegi kezelés sarokkövévé vált. 11.

Hatásmechanizmusa sokáig meghatározatlan maradt. A sok éven át általánosan elfogadott hipotézis az immunsejtekre, például az aktivált limfocitákra gyakorolt valószínű antiproliferatív tulajdonságokkal függ össze. 12 Azonban gyorsan kiderült, hogy más mechanizmusokat kell bevonni a gyulladáscsökkentő hatások magyarázatához, és végül az 1990-es években Cronstein munkája megalapozta a ma szélesebb körben elfogadott hatásmechanizmust.